La prescrizione a carico del SSN è limitata:
alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore:
    -in trattamento cronico con farmaci antiifiammatori non steroidei
    -in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi 
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
    -storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante
    -concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
    -età avanzata

Gastroprotettori:
-misoprostolo
-esomeprazolo
-lansoprazolo
-omeprazolo
-pantoprazolo
-rabeprazolo
-misoprostolo + diclofenac*
(la prescrizione dell'associazione misoprostolo+diclofenac è rimborsata alle condizioni previste dalla nota 66) 

Background
È noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave è stimato fra l' 1 e il 2% per anno, ed aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio specificate nella nota limitativa. Sulla base di studi clinici randomizzati e osservazionali anche l' uso di anticoagulanti e l' età avanzata (65-75 anni) sono risultate essere condizioni predisponenti al rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore. Pertanto tali condizioni devono essere considerate fattori suggestivi di popolazioni a maggior rischio ma non raccomandazioni tassative per trattare, ad esempio, tutti gli anziani o tutti coloro che assumono anticoagulanti. 
Data la rilevanza clinica della tossicità gastroduodenale indotta dai FANS, numerosi sono stati inoltre gli studi che hanno valutato l' efficacia di una "gastroprotezione" utilizzando accanto agli inibitori di pompa anche gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli anti secretivi (H2 antagonisti).

Evidenze disponibili
Misoprostolo
Risulta ancor oggi l' unico farmaco per il quale esistono dati convincenti che ne dimostrano l' efficacia nel ridurre l' incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) della gastropatia da FANS. Lo studio (MUCOSA) di grandi dimensioni (8.853 pazienti) ha infatti documentato una riduzione del 40% di dette complicanze rispetto al placebo. Una metanalisi di 24 studi che ha valutato l' efficacia del misoprostolo non in base alla riduzione delle complicanze ma solo in base alla riduzione dell' incidenza di ulcere gastriche o duodenali diagnosticate endoscopicamente ha confermato detta efficacia: (NNT = 8) per prevenire un' ulcera gastrica e (NNT = 30) per prevenire un' ulcera duodenale. 
Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 µg ha però una tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea) e nello studio MUCOSA i pazienti che sospendevano il trattamento per disturbi gastrointestinali erano più numerosi fra quelli trattati con misoprostolo più FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS più placebo (20,1% p<0,001).

Inibitori della pompa protonica
Numerosi studi hanno dimostrato che nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di inibitori della pompa protonica riducono significativamente l' incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate all' endoscopia rispetto al placebo. Due di essi meritano particolare attenzione. Nel primo l' omeprazolo è stato confrontato con ranitidina e, nel secondo, con misoprostolo in due trial con uguale disegno sperimentale. In tutti e due gli studi (ASTRONAUT e OMNIUM) venivano valutati soggetti che a seguito della terapia con FANS presentavano una ulcera peptica o almeno 10 erosioni gastriche o duodenali. Ciascuno dei due trial esaminava due fasi: a) la guarigione delle lesioni da FANS già presenti; e b) la prevenzione della ricomparsa delle lesioni durante ritrattamento con i FANS. In entrambe le fasi la terapia con omeprazolo si è dimostrata più efficace del farmaco di confronto (rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) sia nel guarire le ulcere sia nel prevenire le recidive.
Detti risultati vanno però valutati con prudenza in quanto entrambi gli studi presentano limiti metodologici rilevanti quali: 1) la dimostrazione di maggiore efficacia è basata su parametri surrogati, infatti gli studi hanno utilizzato come "end-point" terapeutico la riduzione del numero di ulcere endoscopiche e dei sintomi dispeptici e non delle complicanze gravi che sono il parametro clinico più rilevante cui mira la profilassi farmacologica: non è cioè la stessa cosa prevenire un' ulcera visibile alla endoscopia routinaria in uno studio clinico e prevenire una complicanza grave (emorragia, perforazione, ostruzione); 2) le dosi utilizzate con i farmaci di riferimento (400 µg/d per il misoprostolo e 300 mg/d per la ranitidina) sono probabilmente inadeguate; infine, 3) è mancata soprattutto una attenta considerazione alla presenza o meno nei pazienti trattati di una infezione da H. pylori. Lo stato di portatore o meno di una tale infezione può, infatti, avere grande rilevanza. Una recente metanalisi condotta su 16 studi dimostra, infatti, in modo convincente come sia l' infezione da H. pylori sia l' impiego di FANS tradizionali possano aumentare il rischio di causare un' ulcera peptica o un sanguinamento gastrico in modo indipendente, avendo un effetto sinergico nell' aggravare il rischio di ulcera peptica e sanguinamento quando entrambi i fattori di rischio sono presenti nello stesso paziente. La superiore efficacia dell' inibitore di pompa rispetto a misoprostolo e a dosi usuali di H2 bloccanti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe cioè essere in parte solo apparente e dovuta a una diversa distribuzione dei pazienti con infezione nella popolazione studiata.

Particolari avvertenze
L' importanza dell' infezione da H. pylori nella strategia di prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS tradizionali e dall' ASA a basso dosaggio è dimostrato da uno studio recente che ha rilevato come nei pazienti con infezione da H. pylori e una storia di sanguinamento gastrico, l' eradicazione dell' infezione da Helicobacter pylori risulti equivalente all' omeprazolo nel prevenire una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a basse dosi (probabilità di recidiva del sanguinamento a sei mesi 1,9% con eradicazione e 0,9% con omeprazolo). Mentre nei pazienti che assumono naprossene al posto dell' ASA a basse dosi l' inibitore di pompa risulta più efficace della semplice eradicazione (probabilità di recidiva del sanguinamento a 6 mesi 18,8% con l' eradicazione e 4,4% con omeprazolo).
Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico e che devono continuare una profilassi secondaria con ASA a basse dosi l' eradicazione dell' infezione probabilmente si pone perciò come strategia profilattica più conveniente della somministrazione di un inibitore di pompa. Non è chiaro se l' eradicazione vada comunque eseguita in tutti i pazienti infetti che fanno uso cronico di FANS tradizionali. Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico da ASA impiegato come antiaggregante è assai basso (una emorragia ogni 117 pazienti trattati con 50-162 mg/die di ASA per una durata media di 28 mesi). Pertanto, una gastroprotezione farmacologica generalizzata non è giustificata. I trial considerati nella metanalisi escludevano però i pazienti ad alto rischio emorragico. In mancanza di dati relativi a questi pazienti, se si estrapola ad essi l' aumento di emorragie o ulcere da FANS nei soggetti a rischio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei soggetti a rischio emorragico trattati "long-term" con ASA potrebbe essere giustificata specie in presenza dei fattori di rischio più rilevanti (emorragia pregressa e pazienti in trattamento con anticoagulanti e cortisonici). Nei pazienti con infezione da Helicobacter pylori risulta indicata l' eradicazione. Non è invece appropriato l' uso di preparazioni "gastroprotette" o tamponate di ASA, che hanno un rischio emorragico non differente da quello dell' ASA standard.
Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per la prevenzione e il trattamento del danno gastrointestinale da FANS perché in dosi standard non riducono significativamente l' incidenza delle ulcere gastriche, che sono le più frequenti fra quelle da FANS anche se hanno efficacia pressochè uguale a quella del misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una revisione non sistematica del danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2 - inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li ammette per la terapia delle ulcere previa sospensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS. I dati clinici citati non possono essere applicati ai COXIB. Va segnalato come in uno studio in pazienti con storia di sanguinamento gastrico recente, il trattamento per sei mesi con omeprazolo più diclofenac si sia dimostrato egualmente efficace rispetto al celecoxib nel prevenire la ricorrenza del sanguinamento gastrico.
Al momento non vi sono ulteriori dati sulla letteratura scientifica internazionale che documentino un' efficacia nella gastroprotezione con misoprostolo e/o inibitori della pompa protonica nei confronti del danno gastrointestinale da COXIB. 

Nota 2

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
-cirrosi biliare primitiva taurourso-desossicolico
-colangite sclerosante primitiva urso-desossicolico
-colestasi associata alla fibrosi cistica o intraepatica familiare
-calcolosi colesterinica

Acidi biliari: chenourso-desossicolico 

Background
La presente nota nasce per il fatto che alcuni prodotti a base di acidi biliari riportano "indicazioni minori" quali le "dispepsie biliari". Tali indicazioni, per il carattere indefinito del disturbo, per la sua limitata rilevanza clinica se isolatamente considerato, oltre che per l' assenza di studi adeguati a supporto di tali indicazioni, non possono essere poste a carico del Servizio Sanitario Nazionale. Pertanto, sono rimborsate solo le prescrizioni riferite alle situazioni cliniche indicate nella presente nota.

Evidenze disponibili
Le prime tre indicazioni si riferiscono a epatopatie croniche nelle quali modificazioni quali-quantitative della funzione biligenetica hanno un ruolo patogenetico molto importante, determinando alterazioni anatomiche e funzionali del fegato (epatopatie colestatiche). L' impiego degli acidi urso-e taurourso-desossicolico nelle epatopatie croniche colestatiche è limitato a quelle per le quali si trovano in letteratura evidenze di efficacia terapeutica in termini di miglioramenti anatomici, clinici e di sopravvivenza significativi o, nel caso di malattie prive di altre terapie utili, anche marginali. Tali evidenze, non univoche ma nettamente prevalenti per la cirrosi biliare primitiva (l' acido ursodesossicolico è stato recentemente approvato per la terapia di questa malattia dalla Food and Drug Administration), sono meno chiare ma non inesistenti per le altre epatopatie colestatiche in nota. Le sperimentazioni controllate e randomizzate hanno invece dimostrato che l' acido ursodesossicolico non è efficace nelle epatiti croniche virali, nelle quali non favorisce l' eliminazione dell' RNA del virus C e non migliora le lesioni istologiche.

Particolari avvertenze
La calcolosi colesterinica potenzialmente trattabile con acidi biliari è caratterizzata da calcoli singoli o multipli (diametro uguale o inferiore a 1 cm), radiotrasparenti, con colecisti funzionante, pazienti non obesi con sintomatologia modesta (coliche non molto frequenti o severe). Altra indicazione è la presenza in colecisti di frammenti di calcoli postlitotripsia. Nella colelitiasi, la terapia con sali biliari ottiene la dissoluzione dei calcoli solo in una parte dei pazienti, variabile in relazione a fattori diversi (dimensioni dei calcoli, funzionalità della colecisti, ecc.); è seguita frequentemente dalla formazione di nuovi calcoli (50-60% a 5 anni); non trova indicazione nei pazienti con coliche ravvicinate o severe, per i quali è necessaria la colecistectomia. Bisogna anche considerare che l' alternativa chirurgica, laparoscopica o con minilaparotomia, è risolutiva e a basso rischio. Si ritiene opportuno limitare l' uso dei sali biliari ai pazienti con caratteristiche definite "ottimali" per la dissoluzione dei calcoli, che raggiunge in questi casi percentuali fra il 48% e il 60%. Le caratteristiche sopra ricordate sono presenti in circa il 15% dei pazienti. La prescrizione di acidi biliari non è rimborsata dal SSN per il trattamento della semplice dispepsia. Il trattamento con acidi biliari non è rimborsato nei pazienti con epatite cronica virale ed in quelli con coliche ravvicinate o gravi per i quali è indicata la colecistectomia.

Nota 3 

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
dolore lieve e moderato in corso di patologia neoplastica o degenerativa e sulla base di eventuali disposizioni delle Regioni e delle Provincie Autonome

Farmaci per la terapia del dolore: tramadolo

Background
I prodotti a base di tramadolo sono approvati con l' indicazione generica di "stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pure in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici". Alcune di queste condizioni patologiche associate a dolore non possono essere poste a carico del Servizio sanitario nazionale a causa del loro carattere episodico. Infatti, questa nota è stata dettata dall' intento di limitare la rimborsabilità del tramadolo al trattamento del dolore cronico di natura neoplastica o degenerativa, in aggiunta agli analgesici già disponibili in fascia A. Mentre la prescrizione di oppiacei utilizzabili in queste situazioni è regolamentata dalla Legge 49/2006, quella del tramadolo non avrebbe trovato alcuna limitazione della rimobrsabilità, stante l' esclusione (Decreto del Ministero della Salute del 19 giugno 2006) del medesimo principio attivo (considerato a basso potere d' abuso) dalla Tabella II, sezione B e D, di cui alla Legge 49/2006. Attualmente, il tramadolo, per le indicazioni non a carico del Ssn, è prescrivibile su ricetta bianca (RNR).

Evidenze disponibili
Il tramadolo è un analgesico con un doppio meccanismo d' azione: è agonista oppioide dei recettori µ ed è responsabile dell' inibizione della ricaptazione della noradrenalina e serotonina. E' un farmaco non appartenente ad una classe specifica ed ha apparentemente un basso potenziale d' abuso e di euforia. La sua efficacia sembra essere simile a quella di dosi equianalgesiche di codeina e idrocodone, così come la potenziale sedazione e nausea.

Particolari avvertenze
Benché il tramadolo sia indicato "per stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità", in caso condizioni neoplastiche e degenerative, il tramadolo si colloca ai gradini più bassi dell' approccio farmacoterapeutico al dolore, potendo disporre degli oppiacei per i gradini superiori. Non è consigliabile affropntare i dolori più intensi aumentando le dosi di tramadolo, considerando complessivamente il suo profilo beneficio/rischio. Infatti, il tramadolo è risultato associato al rischio, anche se basso, di crisi convulsive, e di comparsa di disturbi psichiatrici. Poiché l' insorgenza di convulsioni può verificarsi a dosi di poco superiori a quelle normalmente impiegate in terapia, la possibilità di aggiustare i dosaggi è molto limitata. Pertanto, nel caso di risposta analgesica inadeguata, anziché aumentare le dosi, è opportuno scegliere un altro farmaco, possibilmente nella fascia superiore (III, oppioidi) della scala OMS. Naturalmente, il tramadolo dovrebbe essere usato con estrema cautela nei pazienti con un passato di crisi convulsive o nei pazienti che assumono altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva.

Nota 4 

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti con dolore grave e persistente dovuto alle seguenti patologie documentate dal quadro clinico e/o strumentale:
-nevralgia post-erpetica correlabile clinicamente e topograficamente ad infezione da herpes zoster
-neuropatia associata a malattia neoplastica
-dolore post-ictus o da lesione midollare
-polineuropatie, multineuropatie, mononeuropatie dolorose, limitatamente ai pazienti nei quali l'impiego degli antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina) e della carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace: gabapentin, pregabalin
-neuropatia diabetica: duloxetina, gabapentin, pregabalin
L'impiego di questi farmaci non è assoggettato a nota limitativa ed è a carico del SSN per le seguenti restanti indicazioni autorizzate: trattamento della depressione per duloxetina e della epilessia per gabapentin e pregabalin.

gabapentin pregabalin duloxetina 

(ultimo aggiornamento in vigore dal 20 agosto 2008, Det AIFA del 17-7-08, GU 5-8-08)

Background
Il dolore neuropatico (o neurogeno) viene definito dall' International Asssociation for the Study of Pain (IASP) come "dolore associato a lesione primaria o disfunzione del sistema nervoso". Tale sindrome è stata progressivamente identificata a partire da denominatori comuni essenzialmente clinici, rappresentati sia dalla modalità di presentazione dei sintomi (coesistenza di disturbi di sensibilità, assenza di stimolazione nocicettiva), sia dalla durata (la cronicità del dolore neuropatico è legata a persistenza per settimane, mesi o anni), sia dalla risposta ai trattamenti farmacologici (scarsa agli oppioidi ed anti-infiammatori non sterodei; significativa ai farmaci anticonvulsivanti, antidepressivi e antiaritmici). Le condizioni cliniche responsabili del dolore neuropatico sono identificabili in molteplici quadri morbosi associabili sia a compromissione del sistema nervoso centrale che periferico. La valutazione dell' effetto dei farmaci sul dolore è basata sull' impiego di scale analogiche o numeriche strutturate per quantificarne l' entità o la ricaduta su altri aspetti più generali del quadro clinico (ad es. la qualità di vita).

Evidenze disponibili
Nessuno dei farmaci attualmente impiegati nella terapia del dolore neuropatico è in grado di agire sulle cause del dolore stesso. L' approccio terapeutico alla sintomatologia algica è dunque solo sintomatico e non causale. La relazione tra eziologia, patogenesi e sintomi del dolore neuropatico è complessa: in pazienti diversi lo stesso sintomo può essere provocato da meccanismi diversi, e nello stesso paziente il dolore può essere causato da più meccanismi contemporaneamente, soggetti a variazioni nel tempo. La scelta del farmaco in una specifica situazione morbosa deve quindi essere fatta privilegiando gli agenti la cui efficacia è stata dimostrata nell' ambito di sperimentazioni cliniche controllate.

Particolari avvertenze
La duloxetina è autorizzata soltanto per il trattamento della neuropatia diabetica negli adulti, mentre gabapentin e pregabalin hanno indicazioni meno selettive (dolore neuropatico in generale). Nonostante ciò le condizioni cliniche più studiate per questi due ultimi principi attivi sono quelle riportate nella presente nota. L' impiego di questi farmaci per le restanti indicazioni autorizzate (trattamento della depressione per la duloxetina e della epilessia per gabapentin e pregabalin) non è assoggettato a nota limitativa.

Nota 5 

La prescrizione a carico del SSN è consentita nei pazienti in una delle seguenti condizioni comportanti maldigestione e malassorbimento di grassi e proteine:
- insufficienza pancreatica esocrina conseguente a pancreatite cronica
-pancreasectomia
-neoplasie del pancreas
-fibrosi cistica

Enzimi pancreatici: -pancrelipasi

Background
La pancreatite cronica, la fibrosi cistica e le neoplasie del pancreas possono causare una perdita della funzionalità pancreatica con conseguente riduzione della produzione degli enzimi.
Evidenze disponibili
La supplementazione orale con enzimi pancreatici si rende necessaria per compensare la ridotta o assente secrezione causata da varie malattie del pancreas con maldigestione e malassorbimento di grassi e proteine.

Particolari avvertenze
Attualmente tutte le preparazioni disponibili sono "gastroprotette" per cui non serve associare alla supplementazione di enzimi pancreatici anche inibitori della secrezione acida gastrica o antiacidi. La posologia è regolata sulla base del numero di scariche alvine, la consistenza e la quantità delle feci riferite dal paziente che assume la terapia sostitutiva con gli enzimi pancreatici. Gli enzimi pancreatici possono provocare irritazione perianale, se assunti in dosaggio eccessivo e periorale e se trattenuti in cavità orale. Possono anche causare nausea, vomito, gonfiore addominale e, raramente, iperuricemia ed iperuricosuria La prescrizione di enzimi pancreatici non è rimborsata dal SSN per il trattamento della semplice dispepsia.

Nota 8 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
-carenza primaria di carnitina
-carenza di carnitina secondaria a trattamento dialitico

-levocarnitina 

Background
La carnitina è un costituente essenziale dell' organismo e svolge un ruolo di rilievo nel metabolismo energetico a livello mitocondriale; il SSN garantisce pertanto la gratuità dell' erogazione per coloro che hanno carenza primaria di carnitina, evidenziata mediante dosaggio della carnitina nel plasma o in biopsie muscolari. I valori normali di carnitina nel plasma sono di circa 25 µmol/L nell' infanzia e di 54 µmol/L nell' età adulta; nella pratica clinica viene posta diagnosi di carenza primaria per livelli ematici inferiori a 2 µmol/L o per concentrazioni tissutali minori del 10-20% rispetto ai valori normali.

Evidenze disponibili
Una carenza secondaria può verificarsi durante trattamento dialitico. Sono state pubblicate 3 ricerche (anche se condotte su un numero limitato di pazienti), in cui è stata dimostrata la possibilità di ridurre la posologia dell' eritropoietina in circa il 50% dei casi trattati con 1 grammo di levocarnitina per via endovenosa a fine dialisi. La levocarnitina può pertanto essere usata in regime ospedaliero anche domiciliare, quando sia stato ottimizzato l' apporto di ferro, per ridurre la posologia dell' eritropoietina e per migliorare l' insufficiente risposta alla terapia con eritropoietina che si verifica in alcuni pazienti. Secondo la Società Italiana di Nefrologia per i pazienti in trattamento emodialitico cronico sarebbe preferibile la somministrazione della L-carnitina per via endovenosa alla dose di 20 mg/kg a fine dialisi. Infatti solo il 15% di una dose orale di L-carnitina è assorbita; la rimanente dose viene degradata dai batteri intestinali in trimetilamina (TMA) e trimetilamina-N-ossido (TMAO), sostanze che vengono escrete dal rene nel soggetto normale, ma non nei pazienti in trattamento dialitico.

Particolari avvertenze
L' accumulo di queste sostanze nei pazienti in dialisi può determinare disturbi cognitivi e alitosi. Il trattamento con levocarnitina dovrebbe essere sospeso se, dopo 4 mesi di terapia, non sia stato possibile dimostrare una riduzione della posologia dell' eritropoietina. Attualmente le sole specialità incluse nella nota sono a base di formulazioni utilizzabili per via orale mentre le evidenze disponibili si riferiscono a studi effettuati con formulazioni utilizzate per via endovenosa.

Le note 9 - 9 bis sono abolite
e la prescrizione del clopidogrel a carico del SSN è vincolata all' adozione del Piano Terapeutico AIFA riportato in allegato (vedi Allegato 3).

- ticlopidina
- clopidogrel 

Background
La nota 9, che limitava la rimborsabilità della ticlopidina a determinate situazioni cliniche, è da ritenersi superata in base all' esperienza e alle conoscenze ormai acquisite su questo farmaco. La limitazione del suo impiego ai soggetti intolleranti all' ASA dovrebbe essere considerata un' acquisizione medica dettata direttamente dal suo limitato profilo di sicurezza, piuttosto che proposta mediante una nota riguardante la sua rimborsabilità. Pertanto, la ticlopidina può essere prescritta a carico del Servizio sanitario nazionale senza le limitazioni delle precedente nota 9 (ora abolita), ma con una particolare attenzione al rischio di reazioni avverse gravi a livello della crasi ematica (leucopenia e/o piastrinopenia). La raccomandazione di sorvegliare tale rischio rimane tuttora valida. Al tempo stesso, le evidenze a sostegno dell' impiego del clopidogrel pubblicate in questi ultimi anni hanno suggerito un superamento delle limitazioni dettate dalla nota 9bis mediante l' adozione di un piano terapeutico AIFA (PT-AIFA), di tipo vincolante, nel quale sono previste le situazioni cliniche per le quali la prescrizione di clopidogrel è a carico del Servizio sanitario nazionale.

Evidenze disponibili
In base alla metanalisi del Antithrombotic Trialists' Collaboration la ticlopidina si è dimostrata efficace al pari di altri antiaggreganti nella prevenzione degli eventi vascolari gravi in pazienti ad alto rischio. Inoltre, da una metanalisi sull' impiego a breve termine di antiaggreganti in aggiunta all' ASA dopo intervento di stent coronarico non sono emerse differenze significative tra ticlopidina e clopidogrel.
Per quanto riguarda il clopidogrel, le principali evidenze a sostegno delle situazioni cliniche ammesse alla rimborsabilità nel piano terapeutico AIFA (vincolante) sono le seguenti. -Sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST in associazione con ASA: si veda lo studio di Yusuf et al., 2001. -Angioplastica percutanea (PTCA) con applicazione di stent: si veda lo studio PCI-CURE di Metha et al, 2001, nonché le linee guida American College of Cardiology/American Heart Association del 2005. -Terapia antiaggregante a breve termine per la prevenzione secondaria dell' infarto in associazione con ASA: si vedano gli studi COMMIT e CLARITY-TIMI. -Terapia antiaggregante a lungo termine per la prevenzione secondaria dell' infarto e dell' ictus: si vedano lo studio CAPRIE e l' analisi post-hoc dello studio stesso, pubblicata nel 2004 su Stroke. -

Particolari avvertenze
Per la ticlopidina, una grave leucopenia, spesso reversibile all' interruzione del trattamento, è la complicanza principale (circa dell' 1% dei pazienti). Si può presentare un fenomeno ancora più grave quale la porpora trombotica trombocitopenica. Sono stati documentati anche casi di anemia aplastica. Il rischio di alterazioni ematologiche anche gravi, leucopenia e/o piastrinopenia rende indispensabile nei pazienti trattati con ticlopidina un monitoraggio mediante l' esecuzione periodica dell' esame emocromocitometrico Anche per il clopidogrel sono stati documentati casi di porpora trombocitopenica. Va inoltre tenuto presente il rischio di sanguinamento nei pazienti trattati. Tale rischio di base aumenta con l' associazione con ASA.

Nota 10 

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti con:
anemie megaloblastiche dovute a carenza di vitamina B12 e/o di folati

acido folico
cianocobalamina
idrossicobalamina 

Background
La cianocobalamina e l' acido folico hanno un ruolo fondamentale per la crescita e la replicazione cellulare.Il sistema emopoietico risulta particolarmente sensibile alla loro carenza in quanto presenta un elevato turn-overcellulare. Il deficit di cobalamina e/o acido folico rappresenta la causa della maggior parte delle anemiemegaloblastiche. In questi casi, l' approccio terapeutico è rappresentato dalla terapia sostitutiva.

Evidenze disponibili
Il deficit di cobalamina può essere dovuto a malassorbimento causato ad esempio da un' insufficiente produzione di fattore intrinseco o da malattie dell' ileo terminale. L' anemia perniciosa è considerata la causa più comune di deficit di cobalamina ed è dovuta all' assenza del fattore intrinseco provocata da atrofia della mucosa gastrica o da distruzione autoimmunitaria delle cellule parietali. Il deficit di acido folico può essere dovuto ad un apporto insufficiente, ad aumentato fabbisogno e a malassorbimento.

Particolari avvertenze
Le formulazioni di acido folico, al dosaggio di 400 mcg, autorizzate per la profilassi primaria dei difetti dello sviluppo del tubo neurale in donne in età fertile che stanno pianificando una gravidanza, sono rimborsate dal SSN e non sono soggette a nota limitativa.

Nota 11 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
recupero (rescue) dopo terapia con antagonisti dell' acido diidrofolico

acido folinico e suoi analoghi 

Background
I farmaci antagonisti dell' acido folico agiscono inibendo la deidrofolato reduttasi enzima coinvolto nel metabolismo dei folati, per questo motivo possono provocare effetti tossici a carico di cellule a divisione rapida quali il midollo osseo e l' epitelio gastro-intestinale.

Evidenze disponibili
La somministrazione di acido folinico risolve la deplezione provocata dalla somministrazione di antagonisti dell' acidofolico e in particolare:a) nelle forme orali e nelle forme iniettabili per uso ospedaliero, per contrastare la tossicità a livello del midolloemopoietico, della mucosa gastrointestinale e della cute dopo somministrazione a scopo antitumorale del metotrexato,antagonista della diidrofolato reduttasi;b) nelle forme iniettabili per uso ospedaliero, in associazione a 5FU, per modularne l' efficacia terapeutica.

Particolari avvertenze
L'utilizzo del farmaco per altre indicazioni non ha motivazioni ai fini dell' ammissione alla rimborsabilità.

Nota 12 

La nota 12 è rimasta in vigore fino al 8 marzo 2008 (pubblicazione ed entrata in vigore del Piano Terapeutico AIFA, adottato con Det AIFA del 11-2-08).

[Eritropoietina e nuove preparazioni: -darbepoetina alfa; -epoetina alfa; -epoetina beta] 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuali dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Balzano, è limitala alle seguenti condizioni:
- trattamento dell'anemia (Hb < 11 g/dL) associata ad insufficienza renale cronica in bambini e in adulti sia in trattamento dialitico sia in trattamento conservativo; quando Hb > 12 g/dL il trattamento deve essere interrotto;
trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL ma non < 8 g/dL) nei pazienti oncologici che ricevono chemioterapia antiblastica; in caso di Hb < 8 g/dL è è indicata 1' emotrasfusione;
- trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL o riduzione dell'emoglobina > 2 g/dL durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti trapiantati di fegato o con diagnosi clinica o istologica di cirrosi, che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato e che presentano risposta virologica alla terapia;
in pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hb < 8,5 g/dL) nei quali l'uso di farmaci anemizzanti è l'unica alternativa terapeutica.
La prescrizione di epoetina o, e p e darbepoetina a non è rimborsata dal SSN per altre indicazioni autorizzate.

Motivazioni e criteri applicativi
L'impiego dell'eritropoietina per l'emodonazione ai fini dell'autotrasfusione è limitato all'ambiente ospedaliere. La ribavirina, impiegata nel trattamento dell'epatite cronica da HCV induce universalmente anemia emolitica seppure con gravita eterogenea. Il 9% dei soggetti inclusi in trial cimici sulla terapia dell'epatite cronica da HCV che assumevano ribavirina ha richiesto riduzione della dose o interruzione del farmaco (1, 2). Una riduzione della dose di ribavirina è risultata negli stessi studi correlata ad una marcata diminuzione delle probabilità di risposta sostenuta (1, 2). Uno studio ha dimostrato che la somministrazione di eritropoietina è in grado di mantenere elevati livelli di emoglobina e dosi elevate di ribavirina in pazienti con anemia (3, 4). L'effetto dell'aderenza alla terapia sulle percentuali di risposta sostenuta e l'efficacia dei trattamenti anti epatite, anche in pazienti con malattia epatica avanzata (1, 2) in cui una risposta al trattamento è estremamente e rapidamente produttiva in termini di anni di vita salvati, sono stati ampiamente dimostrati. Si ritiene pertanto utile, in accordo con le linee guida internazionali (5), di consentirne l'uso come terapia aggiuntiva alla terapia con ribavirina, ma solo in gruppi di pazienti selezionati con risposta virologica alla terapia.
La risposta virologica è definita come negativizzazione della viremia HCV con PCR qualitativa o decremento rispetto al basale di almeno 1 logaritmo dopo meno di un mese di terapia o di due logaritmi dopo meno di tre mesi di terapia. La posologia e la frequenza della somministrazione andrà adattata sulla risposta del singolo paziente in maniera tale da mantenere livelli di emoglobina stabili (con decrementi inferiori ai 2 g/dL in 4 settimane e > 10 g/dL) durante il trattamento. L'anemia indotta dai farmaci antiretrovirali può limitarne l'impiego laddove le opzioni terapeutiche siano già ridotte. In tale contesto è stata ampiamente dimostrata l'utilità dell'eritropoietina in termini di miglioramento della qualità di vita e dell'anemia. La posologia e la frequenza della somministrazione andrà adattata sulla risposta del singolo paziente in maniera tale da mantenere livelli di emoglobina stabili (> 8,5 g/dL) durante il trattamento.

Nota 13 

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
-dislipidemie familiari
bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe
omega 3 etilesteri
-ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:
    in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell' Istituto Superiore di Sanità) (prevenzione primaria)
    in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria)
atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina,
simvastatina + ezetimibe
    in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria)
omega 3 etilesteri
 -iperlipidemie non corrette dalla sola dieta:
indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi)
in pazienti con insufficienza renale cronica
atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe
bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil
omega 3 etilesteri

Ipolipemizzanti:
Fibrati:
-bezafibrato
-fenofibrato
-gemfibrozil

Statine:
-atorvastatina
-fluvastatina -lovastatina
-pravastatina
-rosuvastatina -simvastatina
-simvastatina +ezetimibe

Altri:
-omega 3 etilesteri

Background
La corretta alimentazione rappresenta, assieme all' aumento dell' attività fisica ed alla sospensione del fumo, il primo provvedimento da attuare nel controllo del rischio cardiovascolare. Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo aver escluso le cause di dislipidemia familiare o dovute ad altre patologie (ad esempio l' ipotiroidismo oppure patologie HIV correlate) si può valutare il Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto (RCGA) e, se superiore al 20% a 10 anni, iniziare una terapia ipolipemizzante. Le correzioni delle abitudini alimentari, l' aumento dell' attività fisica insieme con la sospensione del fumo devono essere significativi, permanenti e mantenuti anche quando viene iniziata la terapia farmacologica. L' ultima revisione della nota 13 è stata caratterizzata dall' introduzione delle carte di rischio italiane prodotte dall' Istituto Superiore di Sanità all' interno del Progetto Cuore (www.cuore.iss.it). Nelle carte di rischio italiane si fa riferimento al RCGA stimato a 10 anni sia per gli uomini che per le donne per eventi fatali e non fatali riferibili a malattia cardiovascolare maggiore (in particolare infarto del miocardio sicuro e possibile, morte coronarica, morte improvvisa, ictus e interventi di rivascolarizzazione). A questo proposito è importante ricordare che il calcolo del RCGA per la rimborsabilità delle statine in prevenzione primaria si è basato fino al 2004 su differenti carte di rischio sviluppate su popolazioni statunitensi, carte che tendevano a sovrastimare il RCGA nella nostra popolazione.

Dislipidemie familiari
Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull' individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Questa classificazione è stata superata da unagenotipica.Ad oggi non sono presenti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di alcune delle forme familiari,pertanto vengono utilizzati algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici edanamnestici.Tra le forme familiari quelle che più frequentemente si associano a cardiopatia ischemica prematura sonol' ipercolesterolemia familiare, l' iperlipidemia familiare combinata e la disbetalipoproteinemia.

Ipercolesterolemia familiare monogenica (prevalenza 1:500)
Malattia genetica in genere dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL.Per la diagnosi di queste forme, le metodiche di biologia molecolare sono specifiche intorno all' 80%, per cui ai finidiagnostici esiste consenso internazionale sull' utilizzo di criteri biochimici, clinici ed anamnesticiI cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono:

• Colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl<

più
• Trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di tale alterazione biochimica nei familiari del probando (in questo caso l' indagine biomolecolare praticamente sempre conferma la diagnosi)

• Presenza di xantomatosi tendinea nel brobando

oppure
• un' anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) o anche se presente grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi

Iperlipidemia combinata familiare (prevalenza 1:100)
Espressione fenotipica collegata a molte variazioni genetiche (nello studio EUFAM se ne sono contate per 27 geni) conmeccanismi fisiopatologici legati al metabolismo delle VLDL.Eziologia non è stata ancora chiarita e i criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono:

• Colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl

più
• Documentazione nella stessa famiglia (I grado) di più casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli)

• Escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia
• Escludere tutte le forme di iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epato-biliari, renali, da farmaci)

Disbetalipoproteinemia familiare
Patologia molto rara che si manifesta nei soggetti portatori dell' isoforma apoE2 in modo omozigote <1:10.000. I criteri diagnostici includono:

• Valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi

più
• Presenza di banda larga (broad beta alla elettroforesi)

Avvertenza
I centri specialisti, già identificati per le certificazioni, per le iperlipidemie possono fungere da supporto per la decisione diagnostica e per la soluzione di eventuali quesiti terapeutici.

Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta
Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l' organismo ad ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, valori elevati della pressione arteriosa, età e sesso e, inoltre, la scarsa attività fisica, l' obesità e la familiarità alla malattia. L' entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli; il fattore più importante è l' età, pertanto il rischio aumenta con l' avanzare dell' età, ma, attraverso un sano stile di vita, è possibile mantenerlo a un livello favorevole. La nuova nota 13 stabilisce per il trattamento ipocolesterolemizzante non un valore soglia verticale ma un valore decisionale basato sul RCGA. Per convenzione internazionale è considerato a rischio elevato un paziente con rischio &ge;20% a 10 anni. Le carte del Progetto Cuore non consentono la valutazione del rischio cardiovascolare per la popolazione con età superiore a 70 anni. Ciò anche in assenza di una serie di studi specificatamente dedicati a questa fascia di età. Per tale motivo si ritiene che in questi casi la valutazione del rischio debba essere lasciata alla valutazione del singolo medico che terrà conto delle comorbidità.

Iperlipidemie non corrette dalla sola dieta
Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte dei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC). La National Kidney Foundation, nello stabilire le Linee Guida per il trattamento dell' IRC, ritiene che l' incidenza di danno aterosclerotico in pazienti con IRC sia superiore a quella della popolazione generale. Per tale motivo richiede un accurato controllo dei fattori di rischio, tra cui la dislipidemia. Per pazienti adulti con IRC in stadio 5 (GRF<15ml/min o trattamento sostitutivo della funzione renale) il trattamento farmacologico delle dislipidemie è indicato, nel caso di insuccesso di dieta e cambiamento di abitudini di vita, per livelli di trigliceridi &ge;500 mg/dL con fibrati, per livelli di LDL-C&ge;130 mg/dL con statine a basse dosi e per livelli di LDLC<100 mg/dL, trigliceridi &ge;200 mg/dL e colesterolo non HDL (tot C meno HDL-C) &ge;130 mg/dL. Le statine sembrano efficaci nella prevenzione di eventi vascolari in pazienti vasculopatici e con moderata IRC e sono in grado di rallentare la progressione della malattia renale. Viene raccomandata la riduzione del dosaggio in funzione del filtrato glomerulare.

Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell' introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l' insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell' incidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane età. Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV positivi è variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque è intorno al 25% per la colesterolemia e oltre il 30% per l' ipertrigliceridemia. Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l' utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si è reso necessario, laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare "modificabili" non si riveli sufficiente a mantenere i valori di colesterolemia e trigliceridemia entro i limiti consigliati dalla Carta del Rischio Cardiovascolare dell' ISS e laddove, per motivi clinici e/o virologici, non sia sostituibile la terapia antiretrovirale in atto.

Evidenze disponibili
Vengono considerati a rischio elevato i soggetti che, in base alla combinazione dei 6 principali fattori (età, sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia), abbiano un rischio uguale o maggiore del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere stimato utilizzando la carta del rischio cardiovascolare elaborata dall' Istituto Superiore di Sanità. In alternativa è possibile utilizzare l' algoritmo elettronico cuore.exe dell' Istituito Superiore di Sanità, scaricabile gratuitamente dal sito del Progetto Cuore, (www.cuore.iss.it). Tale algoritmo è puntuale e considera in aggiunta ai sei fattori della carta la HDL-colesterolemia e la terapia antipertensiva.
Starà al giudizio del medico modulare verso il basso la stima del rischio nei pazienti ipercolesterolemici nei quali è già in atto un controllo farmacologico o non farmacologico di altri fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete). In tali casi, il medico potrà decidere quale o quali trattamenti farmacologici privilegiare, anche in base ai livelli dei diversi fattori considerati, non essendo proponibile assumere medicine per ognuno di essi.

Particolari avvertenze
L' uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale. Lo stesso, comunque, va inserito in un contesto più generale di controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.). La strategia terapeutica (incluso l' impiego delle statine) va definita, in prevenzione primaria, in base alla valutazione del rischio cardiovascolare globale e non di ogni singolo fattore di rischio, facendo riferimento alle Carte di Rischio Cardiovascolare elaborate dall' Istituto Superiore di Sanità all' interno del Progetto Cuore (www.cuore.iss.it). Le Carte del Rischio dell' ISS saranno sottoposte a continua verifica ed aggiornamento e sono collegate con un progetto di ricerca denominato RiACE (Rischio Assoluto Cardiovascolare-Epidemiologia) promosso e finanziato dall' Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), per verificare nella pratica assistenziale della Medicina Generale la trasferibilità, l' applicabilità, i carichi assistenziali e gli esiti della prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria.

Nota 15 

La prescrizione a carico del SSN, s u diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche delle Aziende Sanitarie, è limitata alle seguenti condizioni:
-dopo paracentesi evacuativa a largo volume nella cirrosi epatica
-grave ritenzione idrosalina nella cirrosi ascitica, nella sindrome nefrosica o nelle sindromi da malassorbimento (ad es. intestino corto post-chirurgico o da proteinodispersione), non responsiva a un trattamento diuretico appropriato, specie se associata ad ipoalbuminemia ed in particolare a segni clinici di ipovolemia

-Albumina umana 

Background
Il trattamento con albumina ha indicazioni non frequenti ed è spesso soggetto ad uso incongruo, sia in ospedale sia nella pratica extraospedaliera. Come documentato dalle evidenze riportate nel testo che segue, l' ipoalbuminemia di per sé non è un'indicazione all' infusione di albumina. L' uso di albumina o di altri colloidi in pazienti in condizioni critiche associate o no a ipovolemia non è preferibile all' uso di soluzioni di cristalloidi. Le soluzioni concentrate di albumina hanno specifiche indicazioni nella cirrosi, rappresentate dalla protezione della funzione renale post-paracentesi e nella peritonite batterica spontanea.

Evidenze disponibili
Secondo linee guida non recenti elaborate da una Consensus Conference, l' albumina può trovare indicazione in pazienti in condizioni critiche con ipovolemia, ustioni estese o ipoalbuminemia. Più recentemente sono state pubblicate 3 meta-analisi relative all' impiego terapeutico dell' albumina: non vi sono evidenze che l' albumina riduca la mortalità in pazienti in condizioni particolarmente critiche. La prima e la seconda (quest' ultima è un aggiornamento della prima), rispettivamente di 23 e 32 trial, hanno esaminato gli effetti dell' albumina in pazienti in condizioni critiche e con ipovolemia, ustioni o ipoalbuminemia. La prima meta-analisi mostra una mortalità più alta nei pazienti trattati con albumina che in quelli trattati con soluzioni di cristalloidi sia nei pazienti con ipovolemia, che in quelli con ustioni o con ipoalbuminemia. I risultati della seconda metanalisi non mostrano evidenze tali per cui l' albumina, nella stessa tipologia di pazienti, possa ridurre la mortalità: secondo questo aggiornamento, nei pazienti con ustioni è confermato che l' uso di albumina possa aumentare il rischio di morte, mentre nei pazienti con ipovolemia o con ipoalbuminemia il rischio aumenta ma non è stastisticamente significativo (RR = 1,01; IC 95%: 0,92 - 1,10 per gli ipovolemici e RR = 1,38; IC 95%: 0,94 - 2,03 per i pazienti con ipoalbuminemia). I risultati della prima di queste due meta-analisi furono esaminati da un gruppo di esperti, riunito dal Committee on Safety of Medicines inglese, il quale concluse che non erano presenti sufficienti evidenze per ritirare l' albumina dal mercato, raccomandando tuttavia prudenza e, in particolare, la sorveglianza per eventuale sovraccarico circolatorio nell' eventuale uso dell' albumina in queste condizioni. La terza meta-analisi. ha esaminato separatamente i trial sull' uso di albumina in differenti condizioni. I risultati evidenziano che l' aumento del rischio di mortalità correlato all' uso di albumina in pazienti gravi è probabilmente basso; i dati mostrano una tendenza, anche se non significativa, all' aumento di mortalità dopo trattamento con albumina nei pazienti chirurgici o traumatizzati (RR = 1,12; IC 95%: 0,85-1,46), negli ustionati (RR = 1,76; IC 95%: 0,97-3,17), e nei pazienti con ipoalbuminemia (RR = 1,59; IC 95%: 0,91-2,78). Risultati sovrapponibili di effetti sfavorevoli dell' albumina si ritrovano in altre due revisioni sistematiche, che esaminavano i trial sull' uso di albumina o di altri colloidi. Anche una recente metanalisi non ha evidenziato un minor rischio di morte associato all' uso di colloidi versus cristalloidi nei pazienti critici. Di maggior interesse per la pratica extraospedaliera è l' eventuale impiego di albumina nella cirrosi e nelle sindromi nefrosiche. Nella cirrosi è generalmente ammesso, con qualche riserva, un effetto favorevole dell' albumina dopo paracentesi evacuativa; più recentemente è stato riportato un effetto favorevole significativo di quantità molto alte di albumina sulla mortalità nella peritonite batterica spontanea (SBP, dall' inglese Spontaneous Bacterial Peritonitis),che rappresenta una severa e frequente complicazione nei pazienti cirrotici con ascite. Limiti del trial sono la mancanza di cecità, e di un dose finding che spieghi la scelta di dosi così elevate di albumina. In entrambi i casi l' effetto sembra mediato attraverso la protezione della funzione renale. Uno schema di trattamento multifasico non usuale, studiato in un trial, ha mostrato un debole effetto favorevole di brevi cicli di albumina nei pazienti con grave ritenzione idrosalina non responsiva al trattamento diuretico; nello stesso trial, però, trattamenti prolungati non miglioravano la sopravvivenza né riducevano significativamente le complicanze. Nella meta-analisi di Wilkes e Navickis sono inclusi quattro trial sull' uso di albumina nella cirrosi, esaminati separatamente da quelli condotti in altra patologia. Fra i quattro trial sono compresi i due sopracitati. Il risultato della meta-analisi dei quattro trial non è significativo (RR = 0,93; IC 95%: 0,67-1,28); è significativo l' aumento di sopravvivenza nel trial condotto nella SBP, mentre il risultato puntiforme degli altri tre trial è sul versante dell' aumento di mortalità, con intervallo di confidenza che attraversa la linea di equivalenza. Un trial recente dimostrerebbe un aumento di sopravvivenza in pazienti trattati long term con infusioni (25g/settimana nel primo anno, 25g/ogni due settimane nel secondo anno). Tuttavia, i risultati negativi degli studi precedenti e riserve metodologiche di questo studio più recente (p. es: 10 anni per reclutare 100 pazienti consecutivi con cirrosi; sovrapposizione dei 10 anni di reclutamento con i 4 anni di reclutamento di un precedente trial dello stesso gruppo, senza che sia chiaro il rapporto fra i due trial; paracentesi non associate ad infusioni di albumina; analisi per protocol, senza indicazione di withdrawal o cambiamenti di gruppo; non cecità e non indicazione di cecità degli sperimentatori che hanno condotto le analisi suggeriscono di attendere altri trial. Una ulteriore linea di evidenza emerge dall' esame di revisioni non sistematiche e di trattati recenti, che non citano l' impiego dell' albumina come complemento alla terapia diuretica nella cirrosi ascitica; fra queste revisioni, l'aggiornamento al maggio 2000 delle linee guida dello University Hospital Consortium limiterebbe l'uso dell'albumina alle paracentesi evacuative e conclude che "l'uso dell' albumina senza paracentesi dovrebbe essere evitato". Occasionalmente, l' uso dell' albumina può apparire logico nella sindrome nefrosica o nelle condizioni di malassorbimento o proteino-dispersione intestinale, in cui l' edema massivo è associato a ipovolemia clinicamente manifesta (ipotensione, tachicardia, oliguria).

Particolari avvertenze
Il plasma e i sostituti del plasma sono spesso usati in pazienti molto gravi, in condizioni instabili. Pertanto è necessarioun controllo molto accurato e la terapia idratante ed elettrolitica dovrebbe essere di continuo aggiustata in base allecondizioni del paziente.L' albumina non è rimborsata dal SSN per altre indicazioni autorizzate.

Nota 28 

La prescrizione per la terapia antitumorale e dell' AIDS a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
-neoplasia della mammella e carcinoma dell' endometrio
-sindrome anoressia/cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata o da AIDS

-medrossi-progesterone
-megestrolo 

Background
I progestinici megestrolo acetato, medrossiprogesterone acetato sono utilizzati come seconda e terza linea di terapia nel cancro mammario. Trovano, altresì, impiego per il trattamento dei carcinomi endometriali e renali (limitatamente al medrossiprogesterone acetato per via orale) e sono scarsamente impiegati nel cancro prostatico. Le indicazioni cancro dell' endometrio e mammario, per i due steroidi, sono sufficientemente basate su evidenze tali da permetterne il rimborso da parte del SSN. Il loro impiego nel carcinoma renale ed ancor più in quello prostatico è da valutare caso per caso e, relativamente al carcinoma renale, è limitato al medrossiprogesterone acetato per via orale.

Evidenze disponibili
Megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato per via orale trovano anche impiego, supportato in letteratura, nellacosiddetta sindrome anoressia/cachessia. Questa è caratterizzata da progressiva perdita di peso (>10% del peso ideale),anoressia, nausea cronica, malassorbimento, astenia, cambiamento dell' immagine corporea, impoverimento delPerformance Status. Tale sindrome si rileva in pazienti affetti da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS, finoall' 80% in pazienti oncologici terminali, e rappresenta un importante fattore prognostico negativo.Gli obiettivi maggiori dei trattamenti con progestinici riguardano, nell' anoressia/cachessia da cancro e da AIDS, ilrecupero ponderale, l' aumento dell' appetito e dell' introito calorico. Obiettivi secondari sono costituiti dal controllodella nausea cronica e del dolore e dal miglioramento del Performance Status e della qualità della vita.Le evidenze che megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato sono in grado di conseguire tali obiettivi terapeuticisono mostrate da studi clinici controllati in doppio cieco e con dimensione del campione adeguata.Vi è anche dimostrazione che l' impatto di questi trattamenti sul peso corporeo è dovuto a un aumento reale della massamagra e grassa, e soprattutto grassa, piuttosto che a ritenzione idrica.Gli studi hanno infine evidenziato che il miglior effetto terapeutico si ottiene con dosaggi di medrossiprogesteroneacetato di 500-1.000 mg/die e di megestrolo acetato di 160-320 mg/die per via orale.Gli effetti in pazienti con carcinomi gastrointestinali non sembrano molto favorevoli.Effetti antianoressici e di incremento sul peso corporeo sono stati rilevati anche nella fibrosi cistica.

Nota 30 e 30 BIS 

Fattori di crescita dei leucociti: Le note 30 e 30 bis rimangono in vigore fino alla pubblicazione del Piano Terapeutico AIFA, -filgrastim adottato con atto separato.

-lenograstim -molgramostim -pegfilgrastim 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Balzano è limitata alle seguenti condizioni:
-neutropenia congenita o da chemioterapia;
-trapianto di midolle osseo;
-mobilizzazione di cellule staminali periferiche;
-neutropenia (neufrofìli < 750/uL) nei pazienti trapiantati di fegato o con diagnosi clinica di cirrosi, che ricevono interferone standard o peghilato in monoterapia o in combinazione con ribavirina e che presentano risposta virologica precoce alla terapia;
-neutropenia HIV correlata o correlata ai farmaci antiretrovirali in pazienti pluritrattati che necessitino di farmaci ad azione neutropenizzante.

La prescrizione dei fattori di crescita dei leucociti non è rimborsata dal SSN per altre indicazioni autorizzate.

Motivazioni e criteri applicativi
L'utilizzo dei fattori di crescita emopoietici attivi sui precursori della serie granulocitaria (G-CSF) ha migliorato il corso delle neutropenie congenite severe, riducendo la frequenza delle infezioni gravi e aumentando la sopravvivenza dei pazienti (1,2). Le linee guida per l'impiego dei fattori di crescita emopoietici (CSF) per i pazienti sottoposti a terapie antiblastiche ed a trapianto di midollo sono state definite nel 1994 e successivamente revisionate dalla American Society of Clinical Oncology (3-5).
Profilassi della neutropenia. febbrile.
&bull; Somministrazione primaria: i dati recenti supportano sempre meno un possibile vantaggio terapeutico di regimi molto mielodepressivi nei tumori solidi (7). La profilassi può essere considerata un'opzione solo nei pazienti con rischio di neutropenia febbrile ^ 40%. Tuttavia, anche in questo sottogruppo di pazienti i dati disponibili dimostrano una riduzione dei tempi di ricovero conseguenti ai trattamenti antibiotici, ma non un vantaggio di sopravvivenza (4, 7). Ugualmente non viene nessuna evidenza che supporti l'utilizzo generalizzato dei fattori di crescita in pazienti neutropenici al momento di riprendere la terapia.
&bull; Somministrazione secondaria ad un episodio di neutropenia febbrile: esiste l'indicazione a utilizzare i fattori di crescita nei trattamenti che hanno come obiettivo la guarigione della malattia e per i quali esiste una evidenza di minor efficacia a seguito di una riduzione dell'intensità di dose. I trattamenti con finalità palliative dovrebbero prevedere come prima azione una riduzione delle dosi dei chemioterapici (4).
Terapia.
&bull; Neutropenia in assenza di febbre: sebbene riducano la durata della neutropenia, non vi è evidenza da studi randomizzati che vi sia un miglioramento significativo della gravità delle infezioni o della sopravvivenza.
&bull; Neutropenia febbrile: vi è indicazione in associazione alla terapia antibiotica. I CSF possono determinare una riduzione dell'ospedalizzazione, una migliore risposta alla terapia antibiotica, un miglioramento della qualità di vita.
Trapianto di midollo osseo e di cellule staminali periferiche.
&bull; Riduzione della neutropenia e delle complicanze infettive in pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte dosi e a trapianto autologo o allogenico di midollo osseo (BMT, dall'inglese Bone Marrow Transplantation) o reinfusione di cellule staminali periferiche (PBSCT, dall' inglese Peripheral Blood Stem Celi Transplantatiorì). In caso di PBSCT il recupero è più rapido che per il BMT.
&bull; Mobilizzazione di cellule staminali periferiche sia per trapianto autologo sia da donatori sani.
&bull; Aumento delle cellule staminali raccolte in corso di aferesi e possibilità di mobilizzare le cellule progenitrici dal sangue periferico di donatori sani (6). Le dosi consigliate per il GCSF (fìlgrastim e lenograstim) e per il GM-CSF (molgramostim) sono di 5-10 mg/kg/die.

Nel trattamento delle epatiti virali croniche con interferone, la neutropenia è la più frequente causa di sospensione della terapia o di riduzione dei dosaggi di interferone (8, 9). È pensabile che G-CSF e GM-CSF siano in grado di ridurre la neutropenia e consentire la prosecuzione della terapia. Alcuni studi pilota hanno confermato questa ipotesi (10-14), tuttavia l'uso del G-CSF e del GM-CSF in questo contesto non e ancora standardizzato. L'effetto dell'aderenza alla terapia sulle percentuali di risposta sostenuta e l'efficacia dei trattamenti anti epatite, anche in pazienti con malattia epatica avanzata (8, 9) in cui una risposta al trattamento è estremamente e rapidamente produttiva in termini di anni di vita salvati, sono stati ampiamente dimostrati. Si ritiene pertanto utile, in accordo con le linee guida internazionali (15), di consentirne l'uso come terapia aggiuntiva alla terapia con interferone, ma solo in gruppi di pazienti selezionati con risposta virologica. La risposta virologica viene definita come negativizzazione della viremia HCV con PCR qualitativa o decremento rispetto al basale di almeno 1 logaritmo dopo meno di un mese di terapia o di due logaritmi dopo meno di tre mesi di terapia. La posologia e la frequenza della somministrazione andranno adattate sulla base della risposta del singolo paziente, in maniera tale da mantenere livelli di neutrofili > 750/uL durante il trattamento.
La neutropenia indotta dai farmaci antiretrovirali e da farmaci impiegati per il trattamento delle infezioni da opportunisti può limitarne l'impiego laddove le opzioni terapeutiche siano già ridotte. In tale contesto e stata ampiamente dimostrata l'utilità del G-CSF e del GM-CSF (16) in termini di miglioramento della leucopenia.

Nota 31 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alla seguente condizione:
-tosse persistente non produttiva nelle gravi pneumopatie croniche e nelle neoplasie polmonari primitive o secondarie

Sedativi della tosse:
-diidrocodeina -diidrocodeina + acido benzoico -levodropropizina 

Background
La diidrocodeina è un antitussivo ad azione centrale che inibisce la frequenza e l' intensità degli impulsi della tosse. Il sito d' azione della diidrocodeina sembra sia localizzato nel centro bulbare della tosse nel sistema nervoso centrale, mentre la levodropropizina è considerata un farmaco ad azione periferica.

Evidenze disponibili
Secondo uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 7 giorni coinvolgente 140 pazienti, la diidrocodeina e la levodropropizina hanno mostrato un' efficacia simile nel ridurre la tosse persistente non produttiva in pazienti con cancro al pomone primitivo o metastatico. Gli autori hanno evidenziato che entrambi i farmaci sono efficaci nel ridurre il grado di severità della tosse e che l' attività terapeutica temporale dei 2 antitussivi risulta simile. Anche dal punto di vista della tollerabilità, la percentuale di effetti collaterali è stata la stessa nei 2 gruppi di pazienti, tranne che per la sonnolenza, effetto che si è manifestato maggioramente nel gruppo dei trattati con diidrocodeina (22% vs 8%). L' efficacia antitussiva e la tollerabilità della levodropropizina sono state valutate nei bambini con tosse persistente non produttiva in uno studio che confrontava il farmaco con il suo enantiomero, la dropropizina. I due farmaci hanno mostrato un' efficacia simile, sebbene la levodropropizina risulti più sicura, visto che associata a rischio di sonnolenza diurna minore. L' efficacia del farmaco in pazienti adulti con tosse persistente non produttiva è stata valutata anche in un trial clinico randomizzato, in doppio cieco verso destrometorfano: secondo gli autori l' efficacia antitussiva dei due farmaci è simile, mentre la levodropropizina presenta un profilo di sicurezza migliore.

Particolari avvertenze
La prescrizione di sedativi per la tosse non è rimborsata dal SSN per altre indicazioni autorizzate.

Nota 32 e 32 BIS 

La nota 32 e 32bis è rimasta in vigore fino al 8 marzo 2008 (pubblicazione ed entrata in vigore del Piano Terapeutico AIFA, adottato con Det AIFA del 11-2-08).

[Interferoni:
-Interferone alfa 2 a ricombinante
-Interferone alfa 2 b ricombinante
-Interferone alfa-2a peghilato
-Interferone alfa-2b peghilato
-Interferone n-1 linfoblastoide
-Interferone alfa naturale alfa-n3 (leucocitario)
-Interferone alfacon-1
Lamivudina ]

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:

interferone alfa 2a ricombinante (Roferon A)

-epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con ipertransaminasemia; epatite cronica B-Delta (monoterapia);
-in combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e successiva recidiva;
-in monoterapia nel trattamento dell'epatite acuta da HCV;
-leucemia a cellule capellute, leucemia mieloide cronica, sarcoma di Kaposi correlato ali'AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione, linfoma non-Hodgkin follicolare, melanoma maligno;
-carcinoma renale avanzato, linfoma cutaneo a cellule T; 

---

-epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con ipertransaminasemia; epatite cronica B-Delta (monoterapia);
-in combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e successiva recidiva;
-in monoterapia nel trattamento dell'epatite acuta da HCV;
-leucemia a cellule capellute, leucemia mieloide cronica, sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione, linfoma non-Hodgkin follicolare, melanoma maligno;
-mieloma multiplo, tumore carcinoide; 

---

-in combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia in pazienti mai trattati in precedenza con interferone o trattati con risposta solo temporanea e successiva recidiva;
i-n combinazione con ribavirina in pazienti senza risposta sostenuta a monoterapia con Interferone con malattia avanzata (presenza di ponti porto-centrali alla biopsia epatica e/o diagnosi clinica di cirrosi epatica) o infezione da genotipo HCV 2 o 3; 

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-epatite cronica B HBV-DNA-positiva con ipertransaminasemia;
-epatite cronica B-Delta (monoterapia);
-epatite cronica C con ipertransaminasemia, in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina in pazienti mai trattati in precedenza con interferone o trattati con risposta solo temporanea e successiva recidiva;
-leucemia mieloide cronica; 

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in presenza di: a) documentata intolleranza soggettiva o b) neutro o piastrinopenia (neutrofili persistentemente inferiori a 750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a 50.000/mm e); che compaiano in corso di terapia con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica; limitatamente alle indicazioni:
-epatite cronica B e B-Delta;
-in combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C con ipertransaminasemia, con esclusione di pazienti non responders a un precedente ciclo di trattamento con interferoni;

in presenza di documentata intolleranza ad altri interferoni limitatamente alle indicazioni:
-leucemia a cellule capellute;
-leucemia mieloide cronica;
-mieloma multiplo;
-linfoma non-Hodgkin;
-micosi fungoide;
-sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione;
-carcinoma renale;
-melanoma maligno;

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in combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: nell'epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post trattamento e successiva recidiva. 

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NOTA 32 BIS 

Motivazioni e criteri applicativi:
Nei pazienti con epatite B HBV-DNA-positiva, HBeAg-negativa (il 90% dei casi di epatite B attualmente in Italia), la lamivudina negativizza HBV-DNA e normalizza ALT in una percentuale di pazienti del 65-80% alla fine del primo anno di trattamento, del 50-60% alla fine del secondo e del 30-40% alla fine del terzo anno (1). La sospensione del trattamento è seguita dalla riattivazione dell'epatite nel 90% dei responders (2).
Il problema della lamivudina è l'emergere, durante il trattamento, di mutanti dell'HBV parzialmente o totalmente resistenti e, soprattutto, le segnalazioni, che sembrano in crescendo, di riesacerbazioni molto gravi e anche fatali in relazione all'emergere dei mutanti (3), particolarmente in cirrotici (valori di transaminasi elevati fino al range dell'epatite acuta, tendenza all'aumento della bilirubina e alla riduzione dell'attività protrombinica). Anche se non ancora precisamente quantificabile, questo rischio non è irrilevante (5-7). D'altra parte, anche la sospensione della terapia nei soggetti in remissione espone al rischio di riesacerbazioni, osservate nel 15-20% dei casi, in un terzo dei quali con epatite clinicamente grave (4).
La lamivudina va quindi limitata ai soggetti con forme evolutive e avanzate di epatite B (ovvero in cui siano dimostrabili alla biopsia ponti porto-centrali o vi siano segni clinici di cirrosi) nei quali non è indicata o è inefficace o non tollerata la terapia con interferone che rimane la terapia di prima linea (7, 8).
Nell'epatite cronica HBeAg positiva la lamivudina può essere sospesa 3-6 mesi dopo la clearance di HBeAg. La durata minima di trattamento è un anno. La prosecuzione del trattamento nei pazienti senza sieroconversione e/anti e va valutata tenendo presente il rischio di lamivudino-resistenza.
Non esistono ne dati da trial controllati, ne un consenso unanime sulla durata ottimale della terapia con lamivudina nei pazienti con epatite HBeAg negativa ne sull'utilità di proseguire il trattamento con lamivudina nei pazienti con infezione da ceppi mutanti resistenti, nei pazienti che non sono in lista per trapianto e che non hanno presentato una malattia epatica in fase di scompenso (7, 8). È stato dimostrato che la terapia con altri antivirali impiegata tempestivamente, è in grado di indurre un controllo della replicazione di questi ceppi mutanti ed una remissione delle ri acutizzazioni di epatite, consentendo anche il trapianto di fegato (9). Sarà da valutare quale sia la durata ottimale di una terapia antivirale anti HBV e quale sia, nel lungo periodo (più di 2 anni), l'incidenza di comparsa di mutanti resistenti anche con l'impiego dei nuovi antivirali.
Nel post-trapianto, la lamivudina appare efficace sia per la prevenzione sia per il trattamento della recidiva (10); per la prevenzione, è stata usata sia da sola (11) sia in combinazione con dosi ridotte di immunoglobuline anti-HBV (12).
L'uso della lamivudina post-trapianto non è fra le indicazioni autorizzate in scheda tecnica; per la sua importanza è stato inserito nella Legge 648/96.
In uno studio prelimininare, la lamivudina si è rivelata del tutto inefficace nell'epatite cronica delta (13).

Nota 36 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
-ipogonadismi maschili primitivi e secondari
-pubertà ritardata

Ormoni androgeni:
-testosterone
-metiltestosterone 

Nota 39 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie individuati, dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
Età evolutiva
-bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio:
I.  a) statura < -3DS oppure statura < -2DS e velocità di crescita/anno < -1DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità
        oppure
    b) velocità di crescita/anno < -2DS o < -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS)
        oppure
    c) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto b
        e
II.a) risposta di GH < 10 g/L ad almeno 2 test farmacologici eseguiti in giorni differenti
        oppure
    b) risposta di GH < 20 g/L nel caso uno dei 2 test impiegati sia GHRH + arginina o GHRH + piridostigmina
        oppure
    c) secrezionespontanea media di GH nelle 24 ore, o quantomeno nelle 12 ore notturne < 3 g/L in presenza di normale risposta ai test farmacologici e valori di IGF1 < -2 DS

-sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata -deficit staturale nell' insufficienza renale cronica -sindrome di Prader Willi in soggetti prepuberi

Età adulta
-soggetti con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica <3µg/L o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia insulinica, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, per:
    a) ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni)
    b) ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e parasellari

Ormone della crescita (somatropina) 

Background
Età evolutiva
In soggetti con caratteristiche clinico-auxologiche in accordo con il punto I e con normale secrezione di GH (punto II), la terapia può essere effettuata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell' appropriatezza del trattamento con GH. Per il monitoraggio della prescrizione è necessario far riferimento alla prevalenza del trattamento nella popolazione compresa tra 0 e 18 anni d' età, che è stimabile, in base ai dati della letteratura scientifica internazionale degli ultimi 20 anni, in 1:2000 (tasso di esposizione al trattamento). Va, inoltre, tenuto conto che la coorte dei soggetti affetti dalle principali patologie per cui è indicata la terapia con GH è sostanzialmente stabile nel tempo e distribuita in modo omogeneo sul territorio. Soggetti adulti con deficit di GH presentano un abbassamento della qualità di vita, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme ad un aumento del colesterolo circolante, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari.

In particolare, è stato dimostrato un chiaro aumento dei processi di aterosclerosi con netto incremento della mortalità da cause cardiovascolari. Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai rari casi nei quali vi sia un severo deficit di GH, dimostrato da un picco di risposta < 3 g/L dopo ipoglicemia insulinica, oppure, in presenza di controindicazioni al test dell' ipoglicemia (cardiopatie, patologia del SNC, età avanzata), a seguito di un picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi utilizzati con limiti di normalità appropriati alla loro potenza. Il test con GHRH + arginina viene ad oggi ritenuto l' alternativa di prima scelta e, dopo questo stimolo, un severo deficit di GH è dimostrato da un picco dei livelli circolanti di GH < 9 g/L. Il rigoroso rispetto di tali criteri esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco.

Evidenze disponibili
La nota attualmente in vigore è stata formulata circa due anni fa. Rispetto ad allora non sono stati prodotti dati scientifici tali da supportare un cambiamento del testo della nota vigente. In particolare, per quanto riguarda l' uso del GH in neonati SGA non ci sono dati tali da permettere di prendere in considerazione questa indicazione. La FDA ha ammesso l' uso del GH in bambini SGA, tuttavia la numerosità degli studi è troppo piccola per una valutazione di efficacia solida, anche utilizzando tecniche di analisi bayesiane. Inoltre il follow-up di questi pazienti è troppo breve rispetto alla storia naturale della malattia. La velocità di crescita, infatti, rappresenta un end point intermedio da cui non è possibile inferire l' outcome finale della statura. Gli studi che valutano la statura finale presentano forti carenze metodologiche. Uno studio è su 35 soggetti di cui 18 sono persi al follow up. Un altro studio arruola 114 bambini nel gruppo in trattamento e 34 in quello non trattato. L' analisi viene condotta solo su 77 trattati e su tutti i 34 non trattati: vengono esclusi dall' analisi i cattivi responders, quelli con bassa compliance, con malattie concomitanti e i trattati con GnRH analoghi. La statura finale del gruppo non trattato è -2 DS (+ 0.8) e quella del gruppo trattato -1,4 DS (+1.4). La differenza tra i due gruppi non è statisticamente significativa, anche se nello studio citato il confronto non viene fatto. Giova ricordare che circa venti anni orsono venne proposta e praticata la terapia con GH in bambini "short normal" cioè di statura -2,5 DS con normale produzione di GH endogeno. Questi bambini mostravano un' aumento della velocità di crescita rispetto ai soggetti non trattati. Tuttavia la statura finale dei trattati e dei non trattati risultò essere simile una volta raggiunta la pubertà. Il GH, sostanzialmente, provocava un' espressione anticipata del potenziale di crescita geneticamente determinato.

Particolari avvertenze
L' Istituto Superiore di Sanità si farà carico della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell' ormone della crescita (GH). Il registro nazionale dell' ormone della crescita è uno strumento di sanità pubblica, istituito per garantire la correttezza diagnostica e l' appropriatezza d' uso dell' ormone. I Centri, accreditati dalle Regioni e dalle Province autonome per la diagnosi del deficit di GH e prescrizione della terapia sostitutiva con ormone della crescita, avranno accesso al Registro via web, mediante Userid e Password, e immetteranno i dati in tempo reale. Annualmente l' Istituto Superiore di Sanità provvederà a redigere un rapporto e ad inviarlo all' Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori Regionali alla Sanità. Il monitoraggio dell' appropriatezza dell' uso dell' ormone sarà effettuato da Commissioni Regionali che avranno accesso ai dati relativi alla propria regione.

Nota 40 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
- acromegalia
- sindrome associata a tumori neuroendocrini

Analoghi della  somatostatina:
- lanreotide
- octreotide 

Background
La somatostatina e i suoi analoghi, octreotide e lanreotide, inibiscono la secrezione del "growth-hormone" (GH) nel 90% dei pazienti affetti da acromegalia, nei quali persista un innalzamento del GH dopo terapia chirurgica o radioterapia o in cui non sussista un' indicazione chirurgica. Tale azione si concretizza in un miglioramento della sintomatologia.

Evidenze disponibili
Non vi sono al momento dati da studi randomizzati che consiglino l'utilizzo degli analoghi della somatostatina in prima linea in alternativa ai trattamenti locoregionali. Questi farmaci hanno azione inibente sulla produzione di molti peptidi prodotti da tumori neuroendocrini e risultano quindi efficaci nel controllo delle sindromi associate a questa patologia. Il controllo dei sintomi si può ottenere nel 7090% dei pazienti con tumore carcinoide metastatico e nel 50-85% degli affetti da neoplasie neuroendocrine insulari.

Nota 41 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alla seguente condizione:
-Morbo di Paget

-calcitonina 

Background
La calcitonina è un ormone ipocalcemizzante, un peptide di 32 aminoacidi, normalmente prodotto dalle cellule C della tiroide. L' azione ipocalcemica è principalmente dovuta alla potente azione inibitoria esercitata sugli osteoclasti. Questa caratteristica è efficacemente sfruttata nel trattamento dei disordini ossei come la malattia di Paget e nell'ipercalcemia.

Evidenze disponibili
Per quanto riguarda l'osteoporosi, non vi sono prove univoche di efficacia clinica in termini di riduzione di fratture. Nonostante la calcitonina produca, rispetto al placebo, un aumento della massa ossea, non sono documentate in letteratura variazioni di rilievo dell'incidenza di fratture e, comunque, l'aumento di massa ossea è minore rispetto a quello indotto dall'alendronato. Uno studio condotto dal Cochrane Group per stabilire l'efficacia del trattamento con calcitonina rispetto al placebo, nei pazienti in trattamento con corticosteroidi, non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda l'aumento di massa ossea e il rischio relativo di fratture. La calcitonina può causare nausea, diarrea e flushing. Alcuni pazienti possono diventare resistenti nelle terapie a lungo termine forse a causa dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti.

Particolari avvertenze
La prescrizione della calcitonina non è rimborsata dal SSN per le altre indicazioni autorizzate

Nota 42 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni
-Morbo di Paget:  acido etidronico
-trattamento delle lesioni osteolitiche da metastasi ossee e del mieloma multiplo:  acido clodronico

Bifosfonati: -acido etidronico -acido clodronico 

Background
I bifosfonati rallentano la formazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. L'effetto clinico dei bifosfonati è legato alla loro capacità di inibire il riassorbimento osseo.

Evidenze disponibili
È stato anche dimostrato che il bifosfonato acido clodronico agisce non solo mediante l' inibizione dell' attività degli osteoclasti, ma anche tramite una riduzione diretta delle cellule tumorali dell'osso con meccanismi ancora da definire, sia di tipo indiretto (alterazioni del microambiente dell'osso) sia di tipo diretto (apoptosi delle cellule tumorali, oltre che degli osteoclasti). Per quanto riguarda l'osteoporosi postmenopausale, l'etidronato, somministrato ciclicamente per via orale, non ha dimostrato nei trial clinici controllati risultati univoci e quindi non è da considerare di sicura efficacia rispetto a endpoint clinici.

Particolari avvertenze
L' uso dei bifosfonati è stato associato alla comparsa di osteonecrosi della mandibola e della mascella in pazienti oncologici e con osteoporosi.

Nota 48 

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti  condizioni:
- durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane):
        ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (Hp) per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti l'infezione
        ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa (primo episodio)
        malattia da reflusso gastroesofageo  con  o senza  esofagite (primo episodio)
- durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno:
        sindrome di Zollinger-Ellison
        ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa recidivante
        malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante)

Farmaci antiulcera:
Anti H2:
- cimetidina
- famotidina
- nizatidina
- ranitidina
- roxatidina,

Inibitori di pompa:
- esomeprazolo
- lansoprazolo
- omeprazolo
- pantoprazolo
- rabeprazolo

Background
L' ulcera duodenale è associata a infezione da Hp nel 90-95% dei casi e l' ulcera gastrica nel 75-85%.È stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da meta-analisi che l' eradicazione dell' infezione previene lerecidive dell' ulcera, riducendole al 5-10% o meno.L' eradicazione è efficace nei linfomi gastrici Hp positivi a basso grado di malignità.Il trattamento eradicante è fortemente raccomandato nell' ulcera duodenale e nell' ulcera gastrica, e lo è con particolareenfasi nei soggetti che hanno sofferto un' emorragia da ulcera per la prevenzione di risanguinamenti.

Evidenze disponibili
Non ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa. Dopo gli iniziali risultati contrastanti, infatti, almeno quattro trial pubblicati negli ultimi due anni hanno dato risultati concordanti che dimostrano l' inefficacia della terapia eradicante. La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), con o senza esofagite, ha tendenza alle recidive, che possono accentuare il danno esofageo ed esitare in metaplasia dell' epitelio a rischio di evoluzione neoplastica (esofago di Barrett). Nei soggetti oltre 45 anni, se la sintomatologia da reflusso è grave, o continua, o recidivante, è fortemente raccomandata l' endoscopia. Per il trattamento della malattia da reflusso, particolarmente se associata ad esofagite, i farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa protonica, che nella maggior parte dei casi sono sufficienti per somministrazione discontinua e/o a dosi ridotte. I dati disponibili sono in prevalenza negativi rispetto a un vantaggio terapeutico dell' eradicazione dell' Hp su frequenza e intensità dei disturbi da MRGE. Un piccolo trial, che dimostrerebbe un vantaggio dall' eradicazione nella MRGE senza esofagite grave, presenta manifeste improprietà metodologiche (es: valutazione non secondo intention to treat; ogni evidenza di vantaggio è azzerata se i dati sono reinterpretati correttamente). Nella 8a edizione di Clinical Evidence l' eradicazione dell' Hp viene giudicata inefficace nel ridurre la frequenza di recidive della MRGE. Infine, anche il Consensus Report di Maastricht 2-2000 cita come consigliabile ("advisable") l' eradicazione dell' Hp nella MRGE solo nei soggetti che richiedano "profonda soppressione long-term della secrezione gastrica". Questa posizione sembra dettata dal timore che l' infezione da Hp associata ad acidosoppressione da inibitori di pompa protonica possa determinare gastrite atrofica, potenziale causa di carcinoma. Tuttavia, questa eventualità è stata rilevata dopo esposizione inusualmente intensa e protratta ad acido-soppressione (trattamento ininterrotto con 20-40 mg di omeprazolo/die per una durata media di 5 anni) ed è contraddetta da altri studi che impiegavano le stesse dosi di omeprazolo in soggetti con MRGE Hp-positivi e non rilevavano né atrofia gastrica né metaplasia.

Particolari avvertenze
Rimane da considerare il teorico vantaggio dell' eradicazione per prevenire l' insorgenza di carcinoma gastrico, per il quale l' infezione da Hp è solo uno dei fattori di rischio, insieme alla dieta, all' atrofia della mucosa, all' acquisizione dell' infezione nella prima infanzia, a fattori genetici e ad altri sconosciuti; e non c' è alcun indizio che indichi una riduzione di incidenza dopo eradicazione dell' Hp. Se la malattia da reflusso gastroesofageo è associata a infezione da Hp, l' eradicazione del batterio può essere indicata se il reflusso è associato a ulcera peptica o a gastrite cronica grave istologicamente documentata o se il controllo dei disturbi richiede trattamento ininterrotto con dosi elevate di inibitori di pompa protonica (es: omeprazolo, dosi pari o superiori a 20 mg/die). Il trattamento eradicante va effettuato solo nei casi di dispepsia associata a presenza di ulcera gastrica o duodenale.

Nota 51 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
- carcinoma della prostata: buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina
- carcinoma della mammella: goserelina, leuprorelina, triptorelina
- endometriosi: goserelina, leuprorelina, triptorelina
- fibromi uterini non operabili: goserelina, leuprorelina, triptorelina
- pubertà precoce: leuprorelina, triptorelina
- trattamento prechirurgico:

durata di 3 mesi: per gli interventi di miomectomia e isterectomia della paziente metrorragica

durata di 1 mese: per gli interventi di ablazione endometriale e di resezione di setti endouterini pervia isteroscopica:
    goserelina, leuprorelina, triptorelina

Analoghi RH:
- buserelina
- goserelina
- leuprorelina
- triptorelina 

Background
Struttura: analoghi dello LHRH.Meccanismo di azione: le dosi iniziali stimolano la produzione di FSH e LH; un trattamento prolungato determinadesensibilizzazione dei recettori ipofisari e inibizione della produzione di entrambi gli ormoni gonadotropi.Funzionalmente si determina una condizione di castrazione farmacologica.

Evidenze disponibili
Carcinoma prostatico: l' uso clinico di questi principi attivi è soprattutto connesso all' inibizione della produzione degli ormoni gonadotropi. La leuprolide in uno studio randomizzato ha mostrato gli stessi risultati ottenuti con il dietilstibestrolo (DES) in pazienti con malattia metastatica. La goserelina in diversi trial clinici controllati è risultata efficace quanto l' orchiectomia. La stessa evidenza si ha anche per la triptorelina, la buserelina e la leuprorelina. In genere, nella malattia avanzata, entro i primi 3 mesi di trattamento, le risposte obiettive si aggirano intorno al 50%; un ulteriore 25% mostra una stabilità di malattia, mentre il restante 25% progredisce.

Carcinoma mammario: l' uso clinico di questi principi attivi è soprattutto connesso all' inibizione della produzione degli ormoni gonadotropi a seguito dell' induzione dello stato menopausale. Questa indicazione è ovviamente limitata alle donne in premenopausa e perimenopausa (che nel caso siano isterectomizzate abbiano un profilo ormonale conseguente) in cui l' espressione dei recettori per estrogeni e/o progesterone sia positiva o sconosciuta. Infatti, in queste condizioni i risultati terapeutici sono paragonabili o superiori a quelli della ovariectomia.

Pubertà precoce: il limite inferiore di età per l' inizio della pubertà, ancorché non semplice da definire, può essere stabilito a 7 anni (7-13 anni) per le femmine e a 9 anni (9-13,5 anni) per i maschi. Solo la pubertà precoce di origine centrale (pubertà precoce vera o LHRH dipendente) risponde al trattamento con analoghi stabili del LHRH naturale. L' uso di analoghi del LHRH è stato raccomandato da un comitato di approvazione della FDA. I benefici della terapia per la pubertà precoce includono una completa cessazione del ciclo mestruale nelle ragazze, l' interruzione o un netto rallentamento della maturazione dei caratteri sessuali secondari, il restaurarsi di comportamenti adeguati all' età anagrafica, la prevenzione della maturazione scheletrica precoce; quest' ultimo effetto previene anche la riduzione della statura in età adulta.

Endometriosi: la terapia con reline dell' endometriosi è di elevata efficacia. Scompaiono i dolori, si ha una rapida involuzione degli impianti nell'endometrio ed aumentano le probabilità di successo del trattamento dell' infertilità. Trattamento prechirurgico: il trattamento per tre mesi con reline di pazienti metrorragiche, in preparazione ad interventi chirurgici sull' utero, porta ad una netta riduzione delle formazioni fibroidi uterine ed aumenta il successo di interventi di tipo conservativo che consentono di preservare la fertilità in donne giovani.

Particolari avvertenze
La prescrizione degli analoghi RH non è rimborsata dal SSN per altre indicazioni autorizzate.

Nota 55 

La prescrizione carico del SSN degli antibiotici iniettabili per l&rsquo;uso extra-ospedaliero, è limitata alle seguenti condizioni:
- trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari
- trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti immunocompromessi

Antibiotici iniettabili per uso extra-ospedaliero:
- cefamandolo
- cefonicid
- ceftezolo
- cefurossima
- cefmetazolo
- cefotetan
- cefoxitina
- cefodizima
- cefoperazone
- cefotaxima
- ceftazidima*
- ceftizoxima
- ceftriaxone
- cefepime*
- mezlocillina
- piperacillina
- ampicillina+ sulbactam
- piperacillina+ tazobactam*
- ticarcillina+ac. clavulanico*
- amikacina
- gentamicina
- netilmicina
- tobramicina 

Background
Gli obiettivi della presente nota sono: 1) ottenere il successo terapeutico in caso di infezioni gravi in ambienti extra-ospedalieri, in particolare anche quando sia in causa un agente eziologico resistente ai più comuni antibiotici o nel paziente immunocompromesso; 2) limitare l' induzione di meccanismi di resistenza nei patogeni presenti in comunità. Devono essere considerati due importanti punti:
le infezioni extra-ospedaliere sono suscettibili di un trattamento efficace con agenti a spettro più ristretto per via orale (ad es. infezioni di orecchio, naso e gola, sinusiti, infezioni delle basse vie respiratorie, dei tessuti molli, delle vie urinarie);
nel trattamento delle infezioni gravi, per massimizzare l' efficacia della terapia antibiotica, devono essere attentamente considerate le caratteristiche farmacocinetiche delle molecole presenti nella nota, utilizzando precisamente, secondo le indicazioni della scheda tecnica, dosi e numero di somministrazioni adeguate, così da ridurre il rischio di induzione di resistenze batteriche.

Evidenze disponibili
La scelta terapeutica è quasi sempre su base empirica, basata su una diagnosi eziologica presuntiva, su linee guida locali, nazionali od internazionali, ma, ove possibile, va ricercata la diagnosi microbiologica che consenta una terapia mirata. Concettualmente possiamo suddividere i farmaci presenti nella nota in 6 gruppi.

1. Cefalosporine di II generazione (cefamandolo, cefonicid, ceftezolo, cefurossima) e cefamicine (cefmetazolo, cefotetan, cefoxitina).
2. Penicilline protette (ampicillina + sulbactam).
3. Cefalosporine di III (cefodizima, cefoperazone, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxone) e di IV generazione (cefepime).
4. Ureidopenicilline (mezlocillina e piperacillina).
5. Ureidopenicilline e carbossipenicilline protette (piperacillina-tazobactam e ticarcicillina-acido clavulanico).
6. Aminoglicosidi (amikacina, gentamicina, netilmicina, tobramicina).Le prime due classi di farmaci presentano analogie di spettro antibatterico e di attività clinica in infezioni, gravi,sostenute dai più comuni germi comunitari, ma non da Pseudomonas spp.

Particolari avvertenze
Un razionale utilizzo degli antibiotici permette di preservare l' ambiente territoriale extra-ospedaliero dalla diffusione delle resistenze batteriche, mantenendolo separato da quello ospedaliero ed evitando il ricorso all' ospedalizzazione per trattare infezioni risolvibili efficacemente al domicilio del paziente. Tali farmaci non dovrebbero rappresentare, di norma, la prima scelta terapeutica, ma vanno riservati a casi selezionati, anche allo scopo di prevenire l' insorgere di ceppi resistenti sul territorio; ciò vale in particolare per gli antibiotici impiegati nei confronti di Pseudomonas aeruginosa contrassegnati da asterisco (*). Per gli aminoglicosidi in particolare è indicato l' impiego in associazione con beta lattamine, in pazienti anziani che vivono in RSA o strutture protette, in pazienti defedati o immuno-compromessi o recentemente dimessi dall' ospedale e/o sottoposti a trattamenti protratti con antibiotici a largo spettro, allo scopo di potenziare o ampliare lo spettro d' azione antibatterica.

Nota 56 

La prescrizione a carico del SSN è limitata al trattamento iniziato in ambito ospedaliero ed al successivo utilizzo in ambito territoriale da parte del Medico di Medicina Generale per garantire la continuità terapeutica.
La prescrivibilità esclusiva in ambito ospedaliero è finalizzata al mantenimento dell'efficacia ed alla contemporanea prevenzione dell'insorgenza di resistenza batterica ai principi attivi. La scelta di iniziare un trattamento ospedaliero con tali farmaci dovrebbe essere riservata alle infezioni gravi e in assenza di alternative terapeutiche. Ciò non impedisce, tuttavia, dopo la diagnosi e l'inizio del trattamento, il mantenimento della continuità assistenziale ospedale-territorio a carico del SSN, ove fosse necessario proseguire la terapia a domicilio.

Antibiotici per continuità  ospedale-territorio
- Aztreonam
- ertapenem
- imipinem+ cilastatina
- meropenem
- rifabutina
- teicoplanina 

Background
Il problema dell' insorgenza di resistenza batterica è ormai considerato una vera emergenza sanitaria. In considerazione dell' ampio spettro d' azione di questi antibiotici, il loro impiego dovrebbe essere limitato ai casi d' infezione gravi e in assenza di alternative terapeutiche. L' obiettivo della nota è di conservare a tali antibiotici, con una prescrizione inizialmente ospedaliera confortata da adeguate indagini microbiologiche, la loro pienezza di azione antibatterica, evitando il più possibile l'insorgenza di resistenze. Le motivazioni da cui ha origine la nota 56 si basano pertanto non solo sulla criticità d' uso clinico degli antimicrobici in essa compresi, ma anche su rilevanti aspetti medico-sociali a tutela della salute pubblica, per il costante aumento di resistenza verso gli antimicrobici, legato ad un impiego spesso indiscriminato e non selettivo. La nota 56 garantisce di fatto la possibilità di proseguire, qualora necessario, a livello domiciliare ed a carico del Servizio Sanitario Nazionale, una terapia antimicrobica mirata e specifica prescritta in ambito ospedaliero, previa individuazione della patologia, assicurando in modo concreto la continuità assistenziale ospedale-territorio.

Evidenze disponibili
La nota riguarda antimicrobici di impiego selettivo in determinate affezioni critiche. In particolare:
1) farmaci a spettro antibatterico limitato (teicoplanina, rifabutina);
2) farmaci efficaci verso i soli gram-negativi "difficili", simili, nei riguardi di questi, alle cefalosporine di III e IVgenerazione (aztreonam);
3) carbapenemici (ertapenem, imipenem+cilastatina, meropenem) da riservare alla terapia mirata dei casi più critici.

Particolari avvertenze
La prescrizione a carico del SSN è limitata al trattamento iniziato in ambito ospedaliero ed al successivo utilizzo in ambito territoriale da parte del Medico di Medicina Generale per garantire la continuità terapeutica.

Nota 57 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alla prevenzione e al trattamento di nausea e vomito indotti da:
- chemioterapia emetizzante
- radioterapia emetizzante (total body irradiation e sull'addome, entro 24 h dall'ultima applicazione)

Antiemetici (antagonisti dei  recettori serotoninergici)
- dolasetron
- granisetron
- ondansetron
- tropisetron 

Nota 59 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alla seguente condizione patologica:
- encefalopatia porto-sistemica in corso di cirrosi epatica

Lassativi osmotici
-lattitolo
-lattulosio 

Background
Il lattulosio e il lattitolo sono disaccaridi semisintetici non assorbiti a livello gastroenterico. Producono diarrea osmotica con un basso pH fecale e prevengono la proliferazione della flora produttrice di ammonio, per cui risultano utili nel trattamento dell' encefalopatia porto sistemica. Tale patologia è rappresentata da un danno reversibile della funzione neurologica associata a disfunzione epatica. Nonostante la frequenza con cui tale condizione si manifesta, sono ancora poco chiari i meccanismi della patogenesi; sembra comunque che sia implicato un aumento della concentrazione di ammonio e che ci possa essere un ruolo di inibizione dei neurotrasmettitori attraverso i recettori dell' acido gamma-aminobitirrico (GABA) a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e modificazioni nei neurotrasmettitori centrali e aminoacidi circolanti. Le terapie ad oggi disponibili si basano su diverse ipotesi. Sono comunque presenti pochi studi dai quali derivare i dati di efficacia. Nel 60-80% dei pazienti con encefalopatica epatica si riscontrata un aumento dei livelli di ammonio e la terapia, volta alla riduzione dei livelli di ammonio circolante, porta ad una risoluzione dell' encefalopatia. Il razionale del trattamento a base di lattulosio e lattitolo è dovuto all' assenza di uno specifico enzima disaccaridasi sulla membrana dei microvilli degli enterociti nel piccolo intestino, permettendo così l' entrata dei disaccaridi nel colon. Qui il lattulosio e il lattitolo sono catabolizzati dalla flora batterica ad acidi grassi a catena corta, che abbassano il pH intorno a 5. La riduzione del pH favorisce la formazione dello ione ammonio NH4+ da NH3, ione non assorbibile, intrappolando NH3 nel colon e riducendo effettivamente la produzione di ammonio nel plasma. Vi sono comunque anche altri meccanismi coinvolti che sembrano contribuire all' efficacia clinica di lattulosio e lattitolo.

Evidenze disponibili
Ad oggi sono disponibili pochi studi che dimostrino l' efficacia terapeutica di lattulosio e lattitolo. Una revisione sistematica, effettuata con l' obiettivo di valutare l' efficacia e la sicurezza dei disaccaridi semisintetici nei pazienti con encefalopatia epatica, verso placebo o nessun tipo di intervento o antibiotici, ha evidenziato che il lattulosio ed il lattitolo sono più efficaci del placebo nel migliore l' encefalopatia porto-sistemica (RR = 0,62 - in termini di nessun miglioramento -IC 95%: 0,46-0,84); dalla stessa revisione non appare un beneficio significativo dei disaccaridi semisintetici in termini di riduzione di mortalità. Gli autori dell' analisi sottolineano che l' effetto evidenziato potrebbe essere inficiato da bias, considerando la scarsa qualità metodologica dei trial inclusi nella revisione. Infatti limitando l' analisi ai soli studi di elevata qualità metodologica, non emerge una maggiore efficacia dei disaccaridi nei confronti del placebo in termini di rischio di non miglioramento della patologia (RR = 0,92; IC 95%: 0,92-2,04); inoltre il lattulosio ed il lattitolo sembrerebbero anche meno efficaci rispetto agli antibiotici in termini di diminuzione del rischio di non miglioramento della patologia (RR = 1,24 IC 95%: 1,02 - 1,50). Gli autori concludono che la revisione non abbia sufficiente potenza per dimostrare un miglior effetto terapeutico dei disaccaridi. Alcuni clinical trials e due metanalisi suggeriscono che il lattitolo sia efficace quanto il lattulosio, per quanto abbia una maggiore palpabilità e meno effetti collaterali. Nei pazienti con deficienza di lattasi, il lattosio non metabolizzato ha la maggior parte degli effetti dei disaccaridi semisintetici nel colon ed è più economico.

Particolari avvertenze
La terapia con disaccaridi semisinteci è generalmente ben tollerata; i principali effetti collaterali consistono in crampi,diarrea e flautolenza.La prescrizione non è rimborsata dal SSN per altre indicazioni autorizzate.

Nota 65 

La prescrizione e la dispensazione a carico del SSN da parte di centri specializzati, Universitari o delle aziende Sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
- per i pazienti con Sclerosi Multipla recidivante-remittente diagnosticata secondo i criteri di Polman (Polman, 2005) con punteggio sull'Expanded Disability Status Scale (EDSS) tra 1.0 e 5,5:
glatiramer acetato; interferone bata-1a ricombinante; interferone beta-1b ricombinante
- per i pazienti con Sclerosi Multipla secondariamente progressiva e punteggio di invalidità da 3 a 6,5 all'EDSS e almeno 2 ricadute o 1 punto di incremento all'EDSS nei 2 anni precedenti:
interferone beta-1b ricombinante

Farmaci per la Sclerosi  Multipla
- glatiramer acetato
- interferoni beta-1a e beta-1b ricombinanti 

(ultimo aggiornamento in vigore dal 20 agosto 2008, Det AIFA del 17-7-08, GU 5-8-08)

Background
La sclerosi multipla rappresenta una mallattia altamente imprevedibile, sia per decorso clinico sia per prognosi, ed è caratterizzata da un corredo sintomatologico altamente proteiforme. Caratteristica fondamentale di questa malattia è l'estrema variabilità focale, temporale e spaziale con cui essa si manifesta e, a causa di qusta estrema variabilità, nella gestione dei pazienti con sclerosi multipla risulta molto importante una esatta valutazione dello stato clinico al momento della visita per valutare l'eventuale presenza di una riacutizzazione, o per valutare l'eventuale progressione di malattia. Nella sua forma più tipica,la forma recidivante-remittente, la sclerosi multipla si presenta con attacchi clinici acuti seguiti da regressione sintomatologica totale o parziale e da un periodo intercorrente tra un attacco ed un altro che non manifesta alcune progressione della disabilità. Circa l'80% delle forme clessiche a riacutizzazioni e remissioni progredisce in un tempo variabile, nella forma secondariamente progressiva, caratterizzata da riacutizzazioni associate ad un decorso progressivo. Il trattamento mira a ridurre la frequenza delle ricadute e a rallentare il decorso clinico della malattia. Trattandosi di una patologia infiammatoria su base autoimmunitaria, si utilizzano farmaci immunomodulatori in quanto riducono l'intensità con il quale il sistema immunitario attacca il sistema nervoso. L'IFN beta-1a e beta-1b hanno proprietà antivirale e immunomodulatorie. Essi sopprimono la proliferazione dei linfociti T, inibiscono la loro migrazione dalla periferia verso il sistema nervoso centrale e spostano il profilo delle citochine da un tipo pro-a uno antinfiammatorio. L'IFN beta-1a è indicato nel trattamento della forma recidivante-remittente allo scopo di ridurre la frequenza delle esacerbazioni, mentre non sono conclusivi i risultati del trattamento sulla progressione dei sintomi.

Evidenze disponibili
Numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia dell' IFN beta-1b dell'IFN beta-1a nella sclerosi multipla recidivante-remittente. Inoltre, l'IFN beta-1b si è dimostrato efficace anche nella sclerosi multipla secondariamente progressiva, nella quale immagini di Risonanza Magnetica mostrano una riduzione nel numero di nuove lesioni.
Glatiramer acetato è una sequenza polipeptidica casuale composta da 4 aminoacidi., la cui sequenza assomiglia a quella della proteina basica della mielina, uno dei principali bersagli contro cui è diretta la risposta immunitaria alla base della sclerosi multipla. Il farmaco avrebbe quindi un'azione di tipo competitivo: funzione da falso bersaglio, distraendo il sistema immunitariodalle strutture endogene. In numerosi studi clinici la somministrazione di glatiramer ha significativamente ridotto la frequenza di ricadute di circa il 30% e il numero di lesioni visibili alla Risonanza Magnetica.

Particolari avvertenze
L' opportunità di monitorare la prescrizione e la dispensazione (sempre riservata ai centri autorizzati), attraverso schede ad hoc opportunamente adattate per forma clinica di sclerosi multipla e per tipo di farmaco, sarà valutata a livello delle singole Regioni.

Nota 66 

La prescrizione dei farmaci antiinfiammatori non steroidei a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni patologiche:
    -artropatie su base connettivitica
    -osteoartrosi in fase algica o infiammatoria
    -dolore neoplastico
    -attacco acuto di gotta

FANS non selettivi*
COXIB**

* aceclofenac; acetametacina; acido mefenamico; acido tiaprofenico; amtolmetina; cinnoxicam; dexibuprofene;diclofenac; diclofenac + misoprostolo; fentiazac; flurbiprofene; furprofene; ibuprofene; indometacina; ketoprofene;lornoxicam; meloxicam; nabumetone; naprossene; nimesulide; oxaprozina; piroxicam; proglumetacina; sulindac;tenoxicam.

** celecoxib; etoricoxib ; parecoxib

Background
Nel recente passato la letteratura scientifica si è spesso occupata della sicurezza dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) selettivi e non delle ciclossigenasi 2.
Ritiri dal commercio, limitazioni d'uso e ridefinizione in generale del profilo beneficio/rischio hanno riguardato molte delle molecole appartenenti a questa categoria. Al momento attuale i Fans possono essere sostanzialmente accomunati ad un'unica categoria , con differenze presenti soprattutto rispetto al singolo profilo di rischio e al tipo di effetti collaterali possibili.
[In dosi singole, i FANS hanno attività analgesica paragonabile a quella del paracetamolo. In dosi adeguate e per somministrazioni ripetute hanno effetto analgesico protratto e attività antinfiammatoria, proprietà che li rendono particolarmente efficaci per il dolore continuo associato a flogosi. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 hanno un' azione simile a quella dei FANS non selettivi come diclofenac e naproxene e ne condividono gli effetti indesiderati. Tra gli inibitori selettivi della ciclossigenasi, celecoxib è registrato in Italia per il trattamento sintomatico dell' artrosi e dell'artrite reumatoide. Il rofecoxib, in precedenza autorizzato per il trattamento sintomatico dell'artrosi e dell'artrite reumatoide, è stato ritirato dal commercio a livello mondiale a causa di un aumento del rischio di eventi gravi cardiovascolari e trombotici (tra cui infarto del miocardio e ictus). L' etoricoxib è registrato per il trattamento sintomatico di artrosi, artrite reumatoide, disturbi muscoloscheletrici cronici, gotta acuta, dismenorrea e odontalgie. Il valdecoxib che era registrato in Italia per il trattamento sintomatico dell' artrosi, dell' artrite reumatoide e della dismenorrea è stato successivamente ritirato dal commercio in tutta Europa a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici vascolari (infarto) e di reazioni avverse cutanee gravi.]

Evidenze disponibili
Efficacia  
Le differenze nell’attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi possono essere considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Secondo il British National Formulary il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro.
Un effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche 3 settimane Se trascorso questo tempo non vi sono risultati, è bene tentare con un altro farmaco.

Sicurezza
La differenza principale tra i diversi FANS risiede nell’incidenza e nel tipo di effetti indesiderati. Prima di intraprendere la terapia il medico dovrebbe valutare i benefici ed i possibili effetti collaterali. La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell’imbizione dei diversi tipi di ciclossigenasi; l’inibizione selettiva della cielossigenasi 2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato FANS.
Al momento della loro immissione in commercio, i COXIB venivano indicati come antinflaminatori privi di rischio gastrointestianale. In realtà, la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e il VIGOR) e nuovi studi pubblicati hanno dimostrato che la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è emerso un aumento di rischio cardiovascolare. Va sottolineato che, al momento attuale, esistono dati importanti di sicurezza per i COXIB e per i FANS che sono stati usati come comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene, naprossene). Per la grande maggioranza dei vecchi FANS non esistono studi appropriati sulla tossicità cardiovascolare, in mancanza di studi specifici però, non è possibile escluderla.
Studi sia randomizzati sia osservazionali, nonché numerose metanalisi, o revisioni sistematiche, hanno nel tempo confermato la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB.
Ciò ha significato per alcuni di essi il ritiro dat commercio (rofecoxib, valdecoxib) o la revisione del profilo di riscltio (lumiracoxib, poi ritirato pcr epatotossieità) insieme all’interruzione di importanti studi clinici in corso (celecoxib).
Alla luce dei recenti dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è un’indicazione specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera, perforazione o saaguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio cardiovascolare. A dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi i potrebbero comportare un lieve aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e l’etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è associato a un rischio inferiore. Dosi elevate di ibuprofene (2,4 g al giorno) possono determinare un lieve alimento di rischi trombotici, mentre dosi basse del farmaco (l,2 g al giorno o meno) non aumentano il rischio di infarto miocardico. Le diverse raccomandazioni emanate a tal proposito dalle agenzie regolatorie quali EMEA e FDA, possono sinteticamente riassumersi nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o gli inibilori selettivi della ciclossigenasi 2 nel trattamento sintomatico alla dose minimia efficace e per il periodo più breve possibile: si raccomanda inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di considerarne periodicamente la necessità.
Tuffi i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave: il rischio maggiore è per gli anziani. Studi recenti condotti su 7 FANS per via orale, per valutarne la sicurezza, hanno dimostrato notevoli differenze nel rischio di insorgenza di gravi effetti indesiderati a livello del tratto gastrointestinale alto. L’azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato dal commercio) e l’ibuprofene il meglio tollerato: ketoprofene, indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio. Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui 1'EMEA ne ha limitato l'uso (v. RCP dei due prodotti).
Il Committee of Safety of Medicines britannico consiglia pertanto di preferire i FANS associati a un basso rischio di effetti gastrointestinali come l’ibuprofene, di iniziare la terapia con la dose più bassa efficace, di non utilizzare piu di un FANS alla volta e ricordare che tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2).
La combinazione di FANS e acido aeetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il paziente monitorato. Dati preliminari farebbero ipotizzare una riduzione dell’effetto antiaggregante dell’ASA a basso dosaggio con alcuni FANS (ibuprefcne e diclofenac), ma i tempi di somministrazione sono critici. Questa azione di inibizione non parrebbe essere esercitata dal naprossene. 

Particolari avvertenze
I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani (rischi di gravi effetti indesiderati anche mortali), nelle patologie allergiche (sono controindicati nei soggetti con anamnesi positiva per allergia ad aspirina o a un altro FANS inclusi coloro in cui un episodio di asma, angioedema, orticaria o rinite sia stato scatenato dall’assunzione di aspirina o di un altro FANS), durante la gravidanza, l’allattamento e nei difetti della coagulazione. L’impiego a lungo termine di alcuni FANS è associato a una riduzione della fertilità femminile reversibile con la sospensione del trattamento. Nei soggetti con insufficienza renale, i FANS devono essere utilizzati con cautela, in quanto possono peggiorare la funzionalità renale: è necessario somministrare la dose minima possibile e controllare la funzionalità renale. Vari FANS possono avere un effetto epatotossico. La nimesulide ha un rischio epatotossico maggiore degli altri FANS ed è controindicata nei pazienti epatopatici, in quelli con una storia di abuso di alcool e negli assuntori di altri farmaci epatotossici.
Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave. Gli inibitori selettivi della cielossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco moderato e grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzioni del ventricolo sinistro o ipertensione, così come in caso di edema per cause diverse e quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. In alcuni studi il diclofenac ha mostrato un rischio cardiovascolare simile all’etoricoxib. Il Committee on Safety of Medicines britannico avverte che i EANS non devono essere somministrati a soggetti con ulcera peptica attiva o pregressa e che gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati in caso di ulcera peptica attiva.
Secondo la stessa fonte ogni peggioramento di asma può essere attribuito all’assunzione di un FANS.
Anche se è preferibile astenersi dalla prescrizione di FANS in soggetti con un’ulcera gastrointestinale o un sanguinamento in atto o pregresso, e sospenderli nel caso in cui si verifichino queste condizioni, non si deve trascurare il fatto che molti pazienti affetti da gravi malattie reumatologiche (come l’artrite reumatoide) possano trarre beneficio dall’uso dei FANS per il controllo della sintomatologia dolorosa.

[FANS
I FANS sono gravati da una incidenza di effetti gastrointestinali sfavorevoli (ulcera peptica e sue complicanze; emorragie, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave e potenzialmente fatale è stimato fra l' 1 e il 2% per anno. Questa incidenza aumenta nei soggetti a rischio, come specificato nella nota 1. Per questo motivo uno dei FANS in nota associa come gastroprotettore il misoprostolo e, pertanto, va riservato ai pazienti a rischio. I FANS possono inoltre ridurre l' efficacia degli antipertensivi e dei diuretici, e, in soggetti predisposti e in associazione con altri farmaci nefrolesivi, determinare o aggravare insufficienza renale.

COXIB
Due sono gli studi clinici fondamentali che hanno esaminato comparativamente efficacia e tollerabilità dei primi due COXIB: lo studio CLASS, che ha comparato il celecoxib con ibuprofen e diclofenac, e lo studio VIGOR, che ha comparato rofecoxib con naprossene. In questi studi ambedue i COXIB, secondo il parere dei ricercatori, hanno dimostrato una efficacia analoga e una minore tossicità gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi prescelti. Purtroppo entrambi gli studi presentano problemi di interpretazione che mettono in discussione questa conclusione. Lo studio CLASS è stato criticato per il modo con il quale è stato condotto ed ha analizzato i dati. Non solo, ma l' obiettivo dello studio, che era quello di dimostrare per il celecoxib una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, è di fatto fallito, essendo l' incidenza di ulcere complicate (l' end-point principale dello studio) analoga per i due trattamenti. Nello studio VIGOR, invece, pur dimostrando il rofecoxib una minore incidenza di effetti indesiderati gastroduodenali (l' end-point primario combinato era costituito dalla incidenza complessiva di ulcere complicate e ulcere sintomatiche) rispetto al naprossene, si riscontrava un inaspettato ma significativo aumento di eventi trombotici cardiovascolari gravi (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con rofecoxib. I risultati degli studi CLASS e VIGOR hanno stimolato l' esecuzione di numerosi altri studi volti a chiarire il rapporto beneficio/rischio dei COXIB. In particolare su due aspetti fondamentali: la reale minore gastrolesività e la possibile maggiore tossicità cardiovascolare rispetto ai FANS tradizionali.

La selettività per la COX-2, infatti, può essere un' arma a doppio taglio, cioè da un lato garantire una riduzione del rischio di tossicità gastrointestinale, ma di converso essere anche responsabile di un incremento della frequenza di fenomeni tromboembolici e/o della mortalità totale, vista la più alta prevalenza degli eventi cardiovascolari rispetto a quelli gastrointestinali gravi. Per quanto attiene la dimostrazione di una minore gastrolesività da parte dei COXIB vanno considerati due studi recenti. Il primo è una revisione sistematica di 9 studi clinici (durata > 12 settimane) che hanno paragonato il celecoxib con i FANS non selettivi. I pazienti trattati con celecoxib hanno mostrato una minore incidenza di interruzioni del trattamento dovute a sintomi gastrointestinali rispetto a quelli trattati con FANS tradizionali (6,2% vs 23%), ma tale vantaggio non veniva confermato se si consideravano tutte le cause di interruzione del trattamento. Ancora, i pazienti trattati con celecoxib presentavano una minore incidenza di ulcere gastro-duodenali rilevate routinariamente all' endoscopia eseguita alla fine delle 12 settimane di trattamento. Detta incidenza risultava essere del 6,2% dei pazienti trattati con celecoxib, del 12,0% nei pazienti trattati con celecoxib + aspirina, del 25,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali e del 26,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali più aspirina. L' incidenza delle gravi complicanze (emorragia, perforazione, ostruzione) era, invece, analoga tra i pazienti trattati con celecoxib (2,7%) e quelli che utilizzavano ibuprofen o diclofenac (5,0%) dimostrando così come la scelta dell' end-point terapeutico sia fondamentale per valutare correttamente comparativamente questi farmaci. Il secondo è uno studio osservazionale sulle emorragie gastrointestinali occorse in oltre 40.000 pazienti anziani trattati con FANS non selettivi o selettivi e 100.000 controlli. Rispetto ai controlli non utilizzatori di FANS, lo studio dimostra un aumentato rischio di emorragie gastrintestinali nei pazienti trattati con FANS non selettivi (RR 4,0), diclofenac + misoprostolo (RR = 3,0) e rofecoxib (RR = 1,9) ma non con celecoxib (RR = 1,0). I risultati di questi due studi sembrano confermare il dato che i COX-2 inibitori selettivi possono presentare una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, ma anche che tale migliore tollerabilità è dimostrata solo quando si considerano end-point surrogati o combinati (es. ulcere endoscopiche e/o sintomatiche). Mancano dati certi su una significativa minore incidenza di ulcere complicate (emorragia, perforazione, ostruzione), il parametro di valutazione più clinicamente rilevante. Inoltre, questa migliore tollerabilità non è mantenuta nei pazienti in trattamento con ASA, evenienza necessaria e frequente nella fascia di pazienti ai quali viene prescritto un FANS. Quello che è certo è che la selettività per la COX-2 non è di per sé garanzia di minore gastrolesività. In uno studio recente su pazienti che avevano presentato un sanguinamento gastrico da FANS la ricorrenza di un episodio emorragico si è verificata nel 4,9% di pazienti trattati con celecoxib e nel 6,4% di quelli trattati con diclofenac + omeprazolo, una differenza statisticamente non significativa. Per quanto attiene al possibile rischio di un incremento di eventi trombotici vascolari nei pazienti in trattamento con COXIB, i dati disponibili sono ancora incompleti e controversi per taluni composti. Le basi fisiopatologiche a sostegno di un possibile aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con i COXIB sono ampiamente condivise. I COX-2 selettivi agiscono inibendo la sintesi di prostaciclina nella parete vascolare ma non quella del trombossano a livello piastrinico, causando così uno slittamento della bilancia emostatica verso uno stato protrombotico. Divergenze di giudizio sono invece espresse, specie da parte interessata, quando si discute della rilevanza clinica di tale aumento, anche se i dati clinici attualmente a nostra disposizione confermano in larga parte la tossicità cardiovascolare dei COXIB nonché di alcuni dei FANS tradizionali configurando così probabilmente un effetto di classe. I primi dati che indicavano un potenziale incremento dei fenomeni tromboembolici risalgono al 1999-2001 e riguardano lo studio VIGOR. Lo studio che comparava il rofecoxib al naprossene dimostrava un incremento di ben 5 volte di eventi tromboembolici cardiovascolari, soprattutto infarti acuti del miocardio, nei pazienti trattati con rofecoxib rispetto a quelli che assumevano naprossene, rofecoxib ha causato 1 infarto miocardico per ogni evento avverso grave gastrointestinale (es. sanguinamento) prevenuto. Configurando così un profilo di tollerabilità tutt' altro che favorevole. Dopo quasi 4 anni di discutibili polemiche sul potenziale ruolo antiaggregante protettivo del naprossene, Merk decideva di ritirare dal commercio il farmaco dopo che un secondo studio prospettico di grandi dimensioni (studio APPROVe: Adenomatous Polyp Prevention on Viox) confermava i dati del VIGOR, dimostrando per il rofecoxib un incremento di due volte di eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto al placebo. I dati di questo studio inizialmente sono stati oggetto di una erronea valutazione statistica che portava la Merk a sostenere che il rischio cardiovascolare del rofecoxib si manifestava solo dopo 18 mesi di uso continuativo del farmaco. Detta analisi è stata ampiamente confutata e corretta dalla stessa Merk dimostrando che il rischio cardiovascolare aumentava sin dalla prima dose di rofecoxib e rimaneva elevata per tutta la durata della terapia. Nel frattempo altri studi sia randomizzati che osservazionali nonché numerose metanalisi o revisioni sistematiche venivano a confermare la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB e per alcuni di essi ciò ha significato il ritiro dal commercio in analogia a quanto occorso con il rofecoxib, e tra di essi ricordiamo il valdecoxib e il parecoxib, oppure la interruzione di importanti studi clinici in corso, come lo studio APC (Adenoma Prevention with Celebrex) che dimostrava un aumento di 3 volte del rischio cardiovascolare associato al celecoxib ad alte dosi rispetto al placebo.

Particolari avvertenze
Non sembrano esserci al momento differenze sostanziali nel profilo di sicurezza tra FANS non selettivi e COX-2 inibitori selettivi in merito alla potenziale nefrotossicità e agli altri eventi avversi.

Alla luce di quanto sopra esposto appare chiaro come i dubbi avanzati sul profilo di sicurezza cardiovascolare dei COXIB appaiano tuttaltro che infondati e richiedano un riesame complessivo del rapporto beneficio/rischio di tutti i COXIB nonché di alcuni FANS tradizionali. Rimane ancora aperta la questione se il rischio di complicanze cardiovascolari sia un effetto di classe correlato al meccanismo d' azione di questa categoria di farmaci, quesito importante alla luce della immissione in commercio di nuovi COXIB. Infine il complessivo profilo di sicurezza dato dal rapporto tra tossicità gastrointestinale e rischio cardiovascolare appare ancora insoddisfacente. Risulta prudente perciò riservarne l' impiego al trattamento di pazienti che sono ad "alto rischio" per effetti avversi gravi gastrointestinali e che non sono a rischio cardiovascolare elevato. Questo in attesa che studi di grandi dimensioni randomizzati di confronto tra i vari farmaci, aventi come end-point terapeutici significativi l' incidenza delle ulcere complicate e degli eventi trombotici gravi cardiovascolari possano chiarire il reale rapporto rischio/beneficio di questi farmaci, che rimane a tutt' oggi ancora incerto. La prescrizione dell' associazione misoprostolo + diclofenac* è rimborsata alle condizioni previste dalla nota 1.]

Nota 74 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
- trattamento dell'infertilità femminile:
in donne di età non superiore ai 45 anni con valori di FSH, al 3° giorno del ciclo, non superiori a 30 mUI/ml
- trattamento dell'infertilità maschile

Farmaci per l'infertilità femminile e maschile:
- follitropina alfa da DNA ricombinante
- follitropina beta da DNA ricombinante
- lutropina alfa
- menotropina
- urofollitropina 

L'infertilità di coppia è un problema di vaste proporzioni che coinvolge anche in Italia decine di miglialia di persone. L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima intorno al 15-20% le coppie con problemi di fertilità nel paesi industrializzati avanzati. L'infertilità di coppia è legata, nel 35% circa dei casi, al fattore femminile, nel 30% al fattore maschile; nel 20% dei casi si rilevano problemi in ambedue i partner e nel 15% dei casi l'infertilità rimane sconosciuta (infertilità inspiegata). Le alterazioni dei fenomeni fisiologici dell' ovulazione rappresentano un' importante causa di infertilità di coppia (18-25% dei casi). L' individuazione dell' ovulazione in queste donne è finalizzata ad indurre lo sviluppo follicolare e la conseguente ovulazione. Il trattamento dell' infertilità femminile con gonadotropine è pertanto consigliato nelle diverse condizioni patologiche di cicli anovulari. L' indicazione all' uso delle gonodatropine si è notevolmente ampliata negli ultimi decenni, in quanto, oltre a situazioni patologiche di infertilità, le gonadotropine vengono utilizzate anche in donne normo-ovulanti sottoposte ad iperstimolazioni ovariche controllate necessarie al ripristino della fertilità mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (FIVET, ICS). L' infertilità maschile ha diverse cause, spesso difficilmente diagnosticabili e soltanto in alcuni casi di alterazione della spermatogenesi (ipogonadismo ipo-o normo-gonadotropo) esiste un razionale per un intervento terapeutico efficace con gonadotropine.

Evidenze disponibili
Le gonadotropine follicolostimolanti attualmente in uso si possono ricondurre a due grandi gruppi:

• gonadotropine di origine estrattiva urinaria;
• gonadotropine ricombinanti prodotte mediante transfezione della linea cellulare ovarica di criceto cinese con plasmidi contenenti le due sub unità geniche che codificano per l' FSH.

Particolari avvertenze
Sulla base dei dati di letteratura ed al fine di evitare l' iperstimolazione ovarica, viene suggerito di non superare il dosaggio massimo complessivo di 12.600 UI/paziente diviso in due o più cicli non superando comunque il dosaggio massimo di 6.300 UI/ciclo nella donna. Nell' infertilità maschile si suggerisce di non superare il dosaggio massimo, per singola prescrizione, di 150 UI di FSH 3 volte alla settimana per 4 mesi. Se dopo i trattamenti con tali dosi non si ottiene un risultato positivo (nel trattamento dell' infertilità), eventuali nuovi trattamenti possono comportare rischi superiori ai risultati attesi. Se effettuato con dosi improprie ed elevate, il trattamento con gonadotropine può essere responsabile:
a) della cosiddetta sindrome da iperstimolazione ovarica, con passaggio di liquido nello spazio peritoneale e conseguenti ipovolemia, oliguria, emoconcentrazione, ascite massiva, eventualmente emoperitoneo, shock anche ad esito letale;
b) di eventi tromboembolici in concomitanza o indipendenti dalla suddetta sindrome a carico di organi critici (cervello,polmone e delle estremità);c) di complicazioni polmonari (atelettasia, dispnea, tachipnea, sindrome della insufficienza respiratoria acuta), oltre acisti ovariche, torsione degli annessi, forti caldane, reazioni febbrili, nausea, crampi addominali, meteorismo, gravidanzeectopiche e multiple.Nei casi di iperstimolazione ovarica sono controindicati i rapporti sessuali, per il rischio di insorgenza di gravidanzeplurime.Nell' uomo, la somministrazione di gonadotropine provoca ginecomastia, dolore al seno, mastite, nausea, anormalitàdelle frazioni lipoproteiche, aumento nel sangue degli enzimi epatici, eritrocitosi.

Nota 75 

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti con:
- lesioni permanenti del midollo spinale e compromissione della funzione erettile

Farmaci per la disfunzione erettile:
- alprostadil
- sildenafil
- vardenafil
- tadalafil 

Background
Le lesioni permanenti che coinvolgono il midollo spinale possono compromettere la funzione erettile. Il grado di disfunzione erettile dipende dalla complessità o dal livello della lesione. Farmaci quali l' alprostadil o gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (sildenafil, vardenafil e tadalafil) seppur con meccanismo d' azione differente, sono utilizzati per trattare tale condizione. L' alprostadil, in vendita come soluzione iniettabile per uso intracavernoso, è in grado di indurre un erezione per rilascio diretto della muscolatura liscia; il sildenafil, il vardenafil e il tadalafil sono inibitori della fosfodieterasi di tipo 5, enzima responsabile dell' inattivazione del GMP ciclico. Un aumentato livello intracellulare di GMP ciclico causa una riduzione del calcio citoplasmatico e porta ad un rilasciamento delle cellule muscolari lisce che sono necessarie per l'erezione del pene.

Evidenze disponibili
Nel novembre 2004, la Agency for Healthcare Research and Quality statunitense nel report di Technology Assessment "Sexuality and Reproductive Health Following Spinal Cord Injury" ha preso in esame il confronto tra la somministrazione di alprostadil intracavernoso e sildenafil per via orale. Sebbene esistano differenze nel disegno degli studi e nelle misure di esito utilizzate, gli autori concludono che il tasso di risposta in termini di erezione soddisfacente da alprostadil è del 90% (random effects pooled estimate: 0.90 [95% C.I. 0.83, 0.97]) vs il 79% con sildenafil a dosaggio variabile da 25-100 mg (random effects pooled estimate: 0.79 [95% C.I. 0.68, 0.90]). Dal punto di vista della sicurezza i due trattamenti sono risultati generalmente ben tollerati. Per quanto riguarda gli altri inibitori della fosfodiesterasi commercializzati dopo il sildenafil (tadalafil e vardenafil), i dati attualmente disponibili non consentono una loro comparazione diretta. Le conclusioni in termini di evidenza, sono sufficienti per riconsiderare il ruolo in terapia del sildenafil e dei suoi congeneri per la prescrizione a carico SSN del trattamento della disfunzione erettile in questa tipologia di pazienti.

Nota 76 

La prescrizione a carico del SSN, in situazioni di carenza documentata, è limitata alle seguenti categorie di pazienti:
- bambini di età < 3 aa
- donne in gravidanza
- anziani (>65 anni)

Sali di ferro:
- ferrico gluconato
- ferromaltoso
- ferroso gluconato 

La rimborsabilità dei prodotti di ferro a costo più elevato è limitata alle condizioni di maggiore criticità.

Nota 78 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di specialisti, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
in monoterapia:
- nel trattamento del glaucoma in pazienti per i quali i beta-bloccanti sono inefficaci o controindicati
in associazione:
- nei pazienti per cui la monoterapia risulti terapeuticamente insufficiente
Il trattamento a base di beta-bloccanti va considerato di prima scelta, seguito, ove necessario, dalla terapia con uno dei principi attivi singoli o associati in elenco.

Colliri anti-glaucoma:
- apraclonidina
- brimonidina
- brinzolamide
- dorzolamide
- latanoprost
- travoprost
- bimatoprost
in associazione
- bimatoprost + timololo
- brimonidina + timololo
- dorzolamide + timololo
- latanoprost + timololo
- travoprost + timololo 

Background
Il glaucoma comprende un gruppo di disturbi caratterizzati da perdita del campo visivo associato a infossamento del disco oculare e a danno del nervo ottico. Il glaucoma si associa in genere a un aumento patologico della pressione intraoculare ma esistono forme in cui la pressione resta nei limiti della norma. Probabilmente la condizione più comune è rappresentata dal glaucoma primario ad angolo aperto (glaucoma cronico semplice, glaucoma ad angolo ampio), in cui l' ostruzione è localizzata nel trabecolato sclerale. Questa condizione è spesso asintomatica e il paziente può perdere una porzione significativa del campo visivo. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso (glaucoma primario ad angolo chiuso, glaucoma ad angolo chiuso) deriva dal blocco del flusso di umor acqueo nella camera anteriore ed è un' emergenza medica.

Evidenze disponibili
Per il trattamento del glaucoma si impiegano farmaci che riducono la pressione intraoculare e che possono avere vari meccanismi d' azione. Betabloccanti topici o analoghi delle prostaglandine sono di solito i farmaci di prima scelta. Per controllare la pressione intraoculare può essere necessario combinare questi farmaci o aggiungerne altri, come per esempio miotici, simpaticomimetici e inibitori dell'anidrasi carbonica. La dorzolamide e la più recente brinzolamide sono inibitori topici dell' anidrasi carbonica. Sono registrati per l' utilizzo in pazienti resistenti o con controindicazione ai betabloccanti. Possono essere utilizzati da soli o in aggiunta a betabloccanti topici. Latanoprost e travoprost sono analoghi delle prostaglandine che aumentano il deflusso uveo-sclerale. Di recente è stato introdotto anche il bimatoprost. Sono usati per ridurre la pressione intraoculare in caso di ipertensione oculare o glaucoma ad angolo aperto. La brimonidina è un agonista selettivo alfa 2 adrenergico registrato per l' abbassamento della pressione intraoculare nel glaucoma ad angolo aperto e nell' ipertono oculare in pazienti per i quali i betabloccanti sono controindicati; può essere utilizzata anche in associazione quando il betabloccante da solo non consente di raggiungere un' adeguata pressione intraoculare. L' apraclonidina è un altro agonista alfa 2 adrenergico. La moderna strategia della terapia del glaucoma cronico semplice ad angolo aperto, come suggerita dall' European Glaucoma Society (EGS), prevede l' impiego di un farmaco in monoterapia per il raggiungimento della target pressure individuata per ciascun paziente. Se il primo farmaco usato non è efficace nel ridurre la pressione intraoculare o se non è tollerato, si sostituisce con un altro farmaco. Se invece il primo farmaco è ben tollerato ed efficace, ma non sufficiente a raggiungere la target pressure, le linee guida prevedono l' aggiunta di un altro farmaco a quello in uso. Questi concetti sono ribaditi anche nelle linee-guida dell' American Academy of Ophthalmology. Inoltre, nel proseguimento con la terapia, in caso di progressione dei danni al nervo ottico ed al campo visivo la target pressure dovrebbe essere rivalutata; ulteriori aggiustamenti della target pressure potrebbero essere presi in considerazione se il paziente è rimasto stabile per almeno cinque anni o in presenza di effetti collaterali. Una revisione sistematica e 2 studi randomizzati successivi hanno trovato prove limitate che in soggetti con glaucoma primario ad angolo aperto o ipertensione oculare il trattamento medico con farmaci per uso topico riduce la pressione intraoculare rispetto a placebo od osservazione clinica. La revisione e uno degli studi non hanno rilevato differenze significative fra trattamento medico e placebo in termini di alterazioni del campo visivo a 1-3 anni di follow-up, mentre

Particolari avvertenze
L' assorbimento sistemico degli inibitori dell' anidrasi carbonica (dorzolamide e brinzolamide) può in rari casi dare effetti indesiderati tipo sulfamidico; se gravi tali effetti possono richiedere la sospensione del trattamento. I pazienti in terapia con latanoprost e travoprost devono essere controllati per verificare la comparsa di alterazioni della colorazione dell' occhio, dato che il latanoprost può incrementare la pigmentazione (bruna) dell' iride; è richiesta particolare attenzione negli occhi con iridi di colore disomogeneo e in caso di trattamento in un occhio solo.

Nota 79 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni di rischio:
- soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > 3 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi
ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vitamina D3.
- soggetti con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore
- soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o < -5 per ultrasuoni falangi)
- soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o < - 4 per ultrasuoni falangi) e con almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi
        - storia familiare di fratture vertebrali
        - artrite reumatoide e altre connettiviti
        - pregressa frattura osteoporotica al polso
        - menopausa prima 45 anni di età
        - terapia cortisonica cronica
ac. alendronico, ac. alendronico + vitamina D3, ac. risedronico, ac. ibandronico, raloxifene, ranelato di stronzio.
- soggetti che incorrono in una nuova frattura vertebrale moderata-severa o in una frattura di femore in corso di trattamento con uno degli altri farmaci della nota 79 (alendronato, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio) da almeno un anno per una pregressa frattura vertebrale moderata-severa. Soggetti, anche se in precedenza mai trattati con gli altri farmaci della nota 79 (alendronato, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio), che si presentano con 3 o più fratture vertebrali severe (diminuzione di una delle altezze dei corpi vertebrali > 50% rispetto alle equivalenti altezze di corpi vertebrali adiacenti integri) o con 2 fratture vertebrali severe ed una frattura femorale prossimale. La nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, della durata di 6 mesi prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre due volte (per un totale complessivo di 18 mesi), di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.
teriparatide, ormone paratiroideo

Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano inadeguati, a supplementi con sali di calcio e vitamina D3 (e non ai suoi metaboliti idrossilati). La prevenzione delle fratture osteoporotiche deve anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la sospensione del fumo e la eliminazione di condizioni ambientali ed individuali favorenti i traumi. Non deve essere dimenticato, infine, che tutti principi attivi non sono privi di effetti collaterali per cui va attentamente valutato il rapporto vantaggi e rischi terapeutici. Inoltre la loro associazione è potenzialmente pericolosa e va pertanto evitata. Per l' applicazione della Nota 79 la valutazione della massa ossea con tecnica DXA o ad ultrasuoni deve essere fatta presso strutture pubbliche o convenzionate con il SSN.
La prescrizione va fatta nel rispetto delle indicazioni e delle avvertenze della scheda tecnica dei singoli farmaci

Bifosfonati:
- ac. alendronico
- ac. risedronico
- ac. ibandronico
- ac. alendronico + vitamina D3
- raloxifene
- ranelato di stronzio
- teriparatide
- ormone paratiroideo 

Background
Il trattamento dell' osteoporosi deve essere finalizzato alla riduzione del rischio di frattura. I provvedimenti non farmacologici (adeguato apporto di calcio e vitamina D, attività fisica) o la eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, rischi ambientali di cadute) non hanno controindicazioni e possono quindi essere raccomandati a chiunque. L' utilizzo di farmaci è sempre associato a potenziali rischi per cui il loro utilizzo deve essere riservato ai pazienti a rischio più elevato di frattura, che sono poi gli unici per i quali esiste una adeguata documentazione di efficacia.

La nota 79 prevede il trattamento farmacologico dell' osteoporosi a carico del SSN per pazienti con rischio di frattura sufficientemente elevato da giustificare gli inevitabili rischi connessi a trattamenti di lungo termine. I pazienti con pregresse fratture osteoporotiche sono quelli più a rischio di ulteriori fratture (> 20% a 10 anni). Va anche sottolineato che l' efficacia anti-fratturativa di tutti i prodotti in nota è stata prevalentemente dimostrata in pazienti con una storia pregressa di frattura vertebrale (studi FIT, VERT, BONE e SOTI). Una condizione di rischio analoga è stata anche documentata per i pazienti ultra-cinquatenni in trattamento cortisonico cronico. La documentazione di efficace nell' osteoporosi cortisonica per alcuni farmaci giustifica l' estensione della Nota 79 a donne e uomini in trattamento con dosi medio-elevate di corticosteroidi. In altre condizioni (ad esempio bassa massa ossea) la definizione di una soglia di intervento è complicata dall' interagire di più fattori di rischio oltre che dalla minor documentazione di efficacia dei farmaci disponibili. Dall' analisi di studi epidemiologici di grandi dimensioni, condotti in Nord-Europa e negli USA, è stato possibile sviluppare algoritmi per una stima del rischio di frattura a 10 anni, basata sulla valutazione densitometrica (DXA) del femore o ultrasonografica delle falangi in combinazione con altri fattori di rischio. Una ragionevole semplificazione dei suddetti algoritmi consente di identificare due soglie densitometriche ossee a femore o falangi, al di sotto delle quali il rischio di frattura clinica vertebrale a 10 anni sia > 10%: <-4.0 o -3.0 di T score, in relazione alla presenza o meno di ulteriori importanti fattori di rischio. La teriparatide per il suo profilo di sicurezza va riservato a pazienti con una osteoporosi severa e ad altissimo rischio di nuove fratture da fragilità. Questo livello di rischio è identificato dalla presenza di multiple fratture vertebrali severe o dalla comparsa di nuove fratture dopo un congruo periodo di terapia con altri farmaci. La nota prevede che un paziente può essere in nota 79 per teriparatide se ha una delle seguenti condizioni: (a) 3 fratture vertebrali severe; (b) 2 fratture severe e storia di una frattura femorale; (c) 2 fratture vertebrali moderate-severe se una delle due fratture è insorta in corso di terapia con altri framaci della Nota 79; 1 frattura moderata-severa e storia di frattura di femore se una delle due fratture è insorta in corso di terapia con altri framaci della Nota 79. La definizione di severità di frattura è quella descritta da Genant sulla base dei seguenti schemi:

Evidenze disponibili
Per tutti i farmaci della Nota 79 è stata documentata l' efficacia sul rischio di fratture vertebrali post-menopausali con percentuali di riduzione del rischio comprese tra 30 e 60% e con un numero di donne da trattare per 3 anni per evitare una frattura vertebrale (Number Needed to Treat, NNT), compresa fra 10 e 20, tra i soggetti a più elevato rischio. In soggetti a minor rischio il NNT a 3 anni è superiore a 200. L' effetto sulle fratture di femore manca del tutto o risulta da sub-analisi o è marginale. Va ricordato che in soggetti anziani per la prevenzione delle fratture di femore sono disponibili più solide documentazioni di efficacia con la correzione dell' apporto di vitamina D. L' alendronato è disponibile in Nota 79 anche in associazione con vitamina D. L' unico studio comparativo condotto con questa associazione in soggetti non vitamino D-carenti, non dimostra alcun vantaggio rispetto alla formulazione standard. Nel maschio l' 'efficacia terapeutica è stata valutata in un trial controllato e randomizzato per il solo alendronato, al quale pertanto si riferisce la nota. Il numero dei pazienti del trial (N= 241) non era calcolato per valutare gli effetti del trattamento sulle fratture osteoporotiche. L' efficacia per la prevenzione delle fratture è quindi in parte surrogata dai dati sulla massa ossea.

In soggetti in trattamento cortisonico effetti favorevoli dei bifosfonati sulla densità minerale ossea sono stati rilevati in più trial randomizzati. L'efficacia per la prevenzione delle fratture vertebrali (ma non delle fratture non vertebrali) è stata dimostrata in trial randomizzati per risedronato e l'alendronato. In questi e in altri studi, l'esposizione ai corticosteroidi in grado di aumentare in maniera clinicamente rilevante il rischio di fratture osteoporotiche, è generalmente stimata in 7,5 mg/die o più di prednisone o equivalenti. È importante l'osservazione che gli effetti favorevoli dei bifosfonati sulle fratture e sulla densità minerale ossea sono più evidenti in uomini ultra-cinquantenni ed in donne in post-menopausa. Il trattamento con teriparatide riduce il rischio di frattura vertebrale a valori inferiori al 10% in 10 anni anche in soggetti ad alto rischio. Il suo utilizzo è limitato a questi ultimi pazienti per il suo ancora incerto profilo di sicurezza (vedi sotto). Tra le forme severe di osteoporosi va inclusa anche la Osteogenesi Imperfetta. Il neridronato è l' unico famaco con indicazione e prescrivibilità a carico del SSN per questa patologia.

Particolari avvertenze
Alendronato, risedronato ed ibandronato appartengono alla classe dei bifosfonati. I tre farmaci non sono privi di effetti indesiderati. Tra questi il più comune è la comparsa o accentuazione di esofagite particolarmente in persone con reflusso gastro-esofageo o alterata motilità esofagea o che assumono FANS o che sono incapaci di seguire le raccomandazioni del foglietto illustrativo (compressa presa a digiuno con abbondante acqua, rimanenedo in posizione eretta o seduta per almeno trenta minuti). Questo effetto collaterale è apparentemente meno frequente con le formulazioni intermittenti (settimanale o mensile). La terapia con bisfofonati è stata associata alla comparsa di osteonecrosi della mandibola. Questo grave effetto collaterale è stato ossservato quasi esclusivamente tra pazienti che assumono dosi elevate di bisfosfonati per via venosa per il trattamento della ipercalcemia neoplastica e delle metastasi ossee. Le osservazioni tra pazienti che assumono le dosi indicate per l' osteoporosi rimangono sporadiche.

Il raloxifene è un modulatore dei recettori estrogenici. I suoi effetti sono simil-estrogenico su osso (riduzione del turnover) e fegato (riduzione di colesterolo e lipoproteine LDL) e anti-estrogenici su endometrio e mammella. Da studi specifici è emerso che raloxifene ha un effetto neutro sul rischio cardio-vascolare, mentre si associa ad un significativo aumento del rischio di ictus e trombo-embolismo venoso. Il meccanismo d' azione del ranelato di stronzio è per il momento sconosciuto. Va ricordato che circa il 50-70% delle variazioni densitometriche sono legate ad un artefatto: l' elevato peso atomico dello stronzio che si deposita nel tessuto osseo. La teriparatide stimola la neoformazione di osso soprattutto a livello della colonna. Il trattamento cronico provoca nei ratti la comparsa di osteosarcomi. Ciò giustifica sia la limitata durata dei trattamenti sia la necessità di limitare la prescrivibilità a centri specialistici particolarmente qualificati.

Nota 82 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
- nel trattamento di "seconda linea" dell'asma moderato persistente, in aggiunta agli steroidi per via inalatoria, quando questi non garantiscano un controllo adeguato della patologia, anche dopo associazione con beta-2 agonisti
- nella profilassi dell'asma da sforzo
Quando gli steroidi risultino insufficienti è preferibile, piuttosto che aumentarne il dosaggio, aggiungere un farmaco di "seconda linea". Tra questi la prima scelta è rappresentata dai beta-2 agonisti a lunga durata d'azione, seguiti, come seconda scelta, dagli antileucotrienici.

Antileucotrienici:
- montelukast
- zafirlukast 

Background
Nei pazienti affetti da asma lieve-moderata persìstente non controllata da steroidi inalatori, è preferibile aggiungere un farmaco di seconda linea (beta-2 inalatori a lunga durata d'azione, teofillina o antagonisti dei leucotrieni) piuttosto che aumentare la dose di steroide inalatorio. Fra queste terapie di seconda linea, i beta-2 inalatori a lunga durata d'azione rimangono i farmaci di prima scelta.

Evidenze disponibili
Gli antagonisti dei leucotrieni costituiscono farmaci di seconda linea, da aggiungere quindi agli steroidi inalatori e ai beta-2 stimolanti, quando tale associazione non sia sufficiente a controllare la sintomatologia o per mantenere il controllocon dosaggio ridotto di steroide inalatorio in pazienti con asma persistente di moderata entità.Gli steroidi per via inalatoria sono i farmaci di prima linea e di prima scelta nel trattamento dell' asma lieve persistente,ma, quando inefficaci o non tollerati, possono essere sostituiti, come seconda scelta, dagli antagonisti dei leucotrieni.Questi ultimi invece sono sconsigliati nell'asma grave persistente in quanto non efficaci e potenzialmente associati allosviluppo di complicanze quali la sindrome di Churg-Strauss.Gli antagonisti dei leucotrieni sono consigliati come farmaci di prima scelta nella profilassi dell'asma da sforzo inalternativa ai beta-2 stimolanti a breve o lunga durata d'azione o ai cromoni.

Nota 83 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
-trattamento sintomatico dei pazienti affetti da malattia di Sjögren o fenomeno di Sjögren (sindrome sicca in corso di patologia autoimmune), poiché non è disponile una terapia di tipo causale della malattia

Sostituti lacrimali 

La terapia della malattia di Sjögren o fenomeno di Sjögren (sindrome sicca in corso di patologia autoimmune) è attualmente solo sintomatica ed è diretta alla riduzione delle manifestazioni di insufficienza esocrina. La correzione della secchezza oculare può essere effettuata con sostanze di natura diversa, per le quali esista una dimostrazione clinica di efficacia.

Nota 84 

La prescrizione a carico del SSN in soggetti immunocompetenti è limitata alle seguenti condizioni:
Virus Herpes Simplex: - trattamento delle infezioni genitali acute:
aciclovir, famciclovir, valaciclovir
- profilassi e trattamento delle recidive a localizzazione genitale:
aciclovir, famciclovir, valaciclovir
- cheratite erpetica:
aciclovir
- trattamento della stomatite in età pediatrica:
aciclovir
Virus Varicella-Zoster: - trattamento della varicella:
aciclovir
- trattamento delle infezioni da H. Zoster cutaneo:
aciclovir, famciclovir, valaciclovir, brivudin
La prescrizione dei farmaci attivi sui virus erpetici è rimborsata dal SSN anche per le altre indicazioni autorizzate nei pazienti immunocompromessi.

Farmaci attivi sui virus
erpetici:
- aciclovir
- brivudin
- famciclovir
- valaciclovir 

Background
La terapia dell'Herpes simplex a localizzazione genitale persegue essenzialmente quattro scopi:

• ridurre la durata delle lesioni mucocutanee;
• ridurre il dolore associato alle lesioni;
• prevenire le complicanze (encefalite, radicolite);
• ridurre lo shedding virale riducendo così la trasmissione.

Evidenze disponibili
L' aciclovir è il farmaco di riferimento per la terapia dell'Herpes simplex a localizzazione genitale, il primo ad essereintrodotto negli anni ' 80, con dimostrata superiorità sul placebo.Valaciclovir e famciclovir sono farmaci più recenti, per i quali è dimostrata una efficacia pari all'aciclovir in studicontrollati comparativi con l'aciclovir stesso (mentre non esistono trial comparativi tra i due).Gli schemi raccomandati di terapia sono:
prima infezione:

• aciclovir: 400 mg x 3 / die per 7-10 gg;
• valaciclovir: 500 mg x 2 / die per 7-10 gg;
• famciclovir 250 mg x 3 / die per 7-10 gg;

• aciclovir: 400 mg x 3 / die per 5 gg;
• valaciclovir: 500 mg x 2 / die per 3 gg (*);
• famciclovir 250 mg x 2 / die per 5 gg.

• ridurre il numero delle recidive;
• ridurre la severità delle recidive;
• migliorare la salute psico-sociale del soggetto affetto;
• ridurre lo shedding virale asintomatico riducendo così la trasmissione (fino all'80% delle nuove infezioni erpetiche sono acquisite da fonte asintomatica).

• aciclovir: 400 mg x 2 / die;
• valaciclovir: 500-1000 mg / die;
• famciclovir 250 mg x 2 / die.

Per la terapia dell'Herpes zoster, invece, l'aciclovir non è più generalmente considerato il farmaco di riferimento,sebbene l'efficacia rispetto al placebo rimanga confermata. Valaciclovir risulta infatti più efficace di aciclovirnell' accorciamento della durata del dolore associato alle lesioni cutanee e nella riduzione della neurite post-erpetica.Famciclovir è equivalente ad aciclovir in termini di risoluzione delle lesioni cutanee e del dolore associato.Valaciclovir e famciclovir sono stati giudicati equivalenti per quanto riguarda tempo di risoluzione del dolore e nellaprevenzione della neuropatia posterpetica.Brivudin è una analogo nucleosidico pirimidinico (a differenza di aciclovir che è un analogo nucleosidico purinico)registrato per la sola indicazione dell'infezione da Herpes Zoster.Gli studi registrativi di Brivudin dimostrano una riduzione statisticamente significativa (da 17 a 13 ore rispettoall' aciclovir) del tempo di eruzione di nuove lesioni vescicolose da VZV. Il tempo di crostizzazione delle lesioni e discomparsa del dolore associato alla fase acuta sono simili per brivudin e aciclovir. È, inoltre, suggerita la possibileriduzione dell' incidenza (ma non della durata) delle lesioni vescicolose. Uno studio ha dimostrato una riduzionestatisticamente significativa della neurite post-erpetica (PHN) in soggetti trattati con brivudin vs aciclovir.Gli schemi raccomandati di terapia sono:

• aciclovir: 800 mg x 5 / die;
• valaciclovir: 1000 mg x 3 / die;
• famciclovir 250 -500 mg x 3 / die;
• brivudin 125 mg x 1 / die.

Particolari avvertenze
La gengivostomatite erpetica è la più comune manifestazione clinica dell'infezione primaria da HSV-1 in età pediatrica. Sebbene si tratti di una malattia autolimitantesi, essa ha un decorso di 10-14 giorni e determina difficoltà alla alimentazione e alla reidratazione che spesso conducono all'ospedalizzazione. In uno studio controllato in bambini di età compresa fra 1 e 6 anni il trattamento con aciclovir ha dimostrato più precoce scomparsa delle lesioni e dei sintomi, riduzione del tempo di viral shedding, basso tasso di ricorrenze, assenza di eventi avversi rispetto al placebo.

Nota 85 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) individuate dalle Regioni e dalle Provincie Autonome di Trento e Bolzano, è limitata ai pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato.
Alle UVA è affidato il compito di effettuare o, eventualmente, confermare una diagnosi precedente e di stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE.
Il piano terapeutico deve essere formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato.
La risposta clinica dovrà essere monitorata ad intervalli regolari dall'inizio della terapia:
- a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l'aggiustamento del piano terapeutico;
- a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità:
la rimborsabilità del trattamento oltre i tre mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico;
- ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.

Farmaci per Alzheimer (inibitori dell'acetilcolinesterasi):
- donepezil
- galantamina
- rivastigmina 

Background
La demenza, una delle principali cause di disabilità e di disagio sociale per il mondo occidentale, rappresenta una priorità assistenziale la cui rilevanza, soprattutto in termini di costi sociali, è destinata ad aumentare nei prossimi anni a causa del progressivo invecchiamento della popolazione associato anche all' aumento dell' aspettativa di vita. Stime di prevalenza indicano che, rispetto al 2001, nei paesi dell' Europa occidentale ci si dovrà aspettare un incremento del 43% del numero di persone affette da demenza entro il 2020, e del 100% entro il 2040. Considerando la malattia di Alzheimer (DA) la più frequente tra le cause di demenza (43%-64%), il numero stimato di pazienti nella popolazione italiana ultrasessantacinquenne del 2001 è di 492.000 (range 357.000-627.000), con una prevalenza del 3,5% (IC 95% 2,5-4,5), mentre la sua incidenza è di 23,8 per 1000 anni/persona (IC 95% 17,3-31,7). Gli inibitori reversibili delle acetilcolinesterasi (IACh) sono gli unici farmaci approvati in Italia per il trattamento della DA. Attualmente le molecole presenti in commercio sono donepezil, rivastigmina e galantamina, con indicazione registrata nella DA di grado lieve-moderato. La premessa su cui si è basata l' introduzione in commercio di questi farmaci era la dimostrazione di una loro efficacia nel ritardare il declino cognitivo e funzionale associato alla DA, a fronte di un buon profilo di tollerabilità. Tali premesse sembrano però non essere confermate dai risultati di recenti revisioni sistematiche e di uno studio controllato di ampie dimensioni. . Da questi studi risultano di dubbia rilevanza clinica i benefici statisticamente significativi emersi utilizzando sia strumenti di valutazione globale sia scale cognitive.

Evidenze disponibili
Donepezil, rivastigmina e galantamina sono stati confrontati con il placebo in numerosi studi randomizzati controllati (RCT), inclusi in varie revisioni sistematiche. Non vi sono RCT che confrontino le diverse molecole di IACh tra loro.

Recenti revisioni sistematiche hanno sintetizzato i risultati degli RCT che hanno confrontato donepezil e placebo. Rispetto al placebo il donepezil somministrato al dosaggio di 5 o 10 mg/die per periodi che vanno da 3 a 12 mesi produce un miglioramento cognitivo statisticamente significativo. Utilizzando il Mini Mental State Examination (MMSE, punteggio massimo 30 punti) la differenza osservata è di 1,8 punti a favore del donepezil (10 mg/die per 52 settimane), mentre utilizzando la sezione cognitiva della scala a 70 punti Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) si osserva un miglioramento di 2,0 e 3,1 punti (rispettivamente con 5 e 10 mg/die per 24 settimane). Il quadro clinico globale valutato mediante la scala a 7 punti Clinician' s Interview Based Impression of Change (CIBIC plus) migliora di circa 0,5 punti. Gli effetti avversi più frequenti associati all' uso del donepezil sono di tipo colinergico: diarrea (Absolute Risk Increase rispetto al placebo, ARI = 12%) e nausea (ARI = 5%). L' interruzione della terapia a causa di effetti avversi è significativamente maggiore tra i trattati con donepezil rispetto a quelli con placebo (ARI = 6%)(6), mentre la frequenza di eventi avversi gravi non differisce significativamente.

Lo studio AD 2000, finanziato dal servizio sanitario britannico, merita una considerazione particolare in quanto ha il follow-up più lungo mai realizzato su pazienti affetti da AD in trattamento con IACh (3 anni), ed è uno dei pochi RCT pubblicati ad avere considerato come outcome primario il rischio di istituzionalizzazione che d' altra parte non necessariamente rappresenta un buon outcome nella malattia di Alzheimer e nelle demenze in genere. Dei 565 pazienti affetti da AD di grado lieve-moderato, 282 sono stati assegnati a trattamento con donepezil e 283 a placebo; 292 pazienti sono stati seguiti per 60 settimane e 111 fino a 114 settimane. I risultati mostrano che il rischio di istituzionalizzazione dei pazienti sottoposti a trattamento con donepezil non differisce significativamente da quello dei pazienti del gruppo placebo (rischio relativo 0,97; IC 95% 0,72-1,30 p = 0,80). Anche combinando il rischio di istituzionalizzazione e di progressione della disabilità non sono state osservate differenze significative tra donepezil e placebo (rischio relativo 0,96; IC 95% 0,74-1,24 p = 0,70). Anche per gli altri outcome considerati dallo studio (sintomi comportamentali, psicopatologia dei caregiver, costi assistenziali, tempo non retribuito impiegato dai caregiver per l' assistenza al malato, eventi avversi o decessi, dosi diverse di donepezil) non sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo. I pazienti in trattamento con donepezil hanno mostrato nelle prime 12 settimane un miglioramento medio di 0,9 punti del MMSE e di 1 punto della scala funzionale Bristol Activities of Daily Living (BADLS). Successivamente, entrambi i gruppi (donepezil e placebo) hanno mostrato un ritmo analogo di peggioramento nel tempo. Durante lo studio, 167 pazienti hanno sospeso in cieco il trattamento con donepezil senza mostrare particolari problemi dopo l' interruzione. Gli autori dello studio hanno inoltre effettuato una valutazione economica mostrando che, nell' ambito del servizio sanitario britannico, la terapia con donepezil non produce sostanziali riduzioni dei costi assistenziali per i pazienti con DA. In sostanza lo studio ha confermato i risultati dei precedenti RCT sugli IACh, dimostrando che l' uso di donepezil produce un miglioramento dei punteggi nelle scale cognitive e funzionali, ma ha messo in dubbio la rilevanza clinica di questi outcome e la costo-efficacia del farmaco. La pubblicazione dello studio ha innescato un dibattito sulla utilità clinica del donepezil (e quindi anche degli altri IACh, vista l' assenza di provate differenze in termini di efficacia tra molecole diverse) nella terapia della DA. Numerose sono state le critiche su aspetti metodologici relativi al disegno e alla conduzione di questa indagine. In particolare è stato sottolineato che la ridotta numerosità di reclutamento rispetto a quanto programmato (565 pazienti invece di 3000), pur permettendo di raggiungere la potenza necessaria per dimostrare o confutare le ipotesi legate agli outcome primari, ha portato a stime con intervalli di confidenza relativamente ampi (compatibili con circa 30% di riduzione e 30% di aumento del rischio associato alla terapia con donepezil). Secondo alcuni autori inoltre, i ripetuti periodi di washout al termine delle varie fasi dello studio potrebbero avere provocato una perdita dei benefici ottenuti mediante terapia con donepezil. Una revisione sistematica Cochrane14 aggiornata al 2003 ha analizzato i risultati di 8 RCT (pubblicati e non) sulla rivastigmina. Rispetto al placebo, il farmaco somministrato a dosi di 6-12 mg/die produce, al termine di un followup di 26 settimane, un miglioramento cognitivo quantificabile in 2,1 punti alla ADAS-Cog e un miglioramento funzionale pari a 2,2 punti della Progressive Disability Scale (PDS) nell' attività della vita quotidiana. Nausea (ARI = 17%) e vomito (ARI = 14%) sono gli effetti avversi più comunemente associati alla terapia, e causano il 9% in più di sospensioni del trattamento rispetto al placebo.

Per quanto riguarda la galantamina una revisione sistematica che ha incluso 8 trial, di cui 6 pubblicati, mostra un miglioramento cognitivo (testato mediante la scala ADAS-Cog) e globale (scale CIBIC plus o CGIC) rispetto al placebo a dosi comprese tra 16 e 36 mg/die in soggetti con DA di grado lieve-moderato. L' effetto sulla sfera cognitiva sembra aumentare con la durata del trattamento, che tuttavia negli studi considerati non supera i 6 mesi. Fino al 20% dei pazienti trattati con galantamina presenta effetti avversi di tipo colinergico, che causano più frequentemente del placebo sospensioni della terapia (ARI = 14%).

Le metanalisi sugli IACh
Due metanalisi, pubblicate nel 2004 e nel 2005, hanno analizzato in maniera cumulativa i risultati di RCT di confronto tra i vari IACh in commercio e il placebo. Sostanzialmente le conclusioni dei due lavori sono simili: nei pazienti con DA il trattamento con IACh produce benefici statisticamente significativi sia utilizzando strumenti di valutazione globale (scala CIBIC plus o la scala GCI), sia quando si utilizzano scale cognitive (ad es. la ADAS-Cog). L' effetto terapeutico sul quadro clinico globale degli IACh rispetto al placebo è del 9% (IC 95% 6-12), corrispondente a un Number Needed to Treat (NNT) di 12 (IC 95% 9-16). Ciò significa che per ottenere un miglioramento clinico globale di qualsiasi entità in un nuovo paziente è necessario trattare 12 pazienti con IACh. L' analisi dei dati di sicurezza, cioè il calcolo del Number Needed to Harm (NNH), porta a stime analoghe: ogni 12 pazienti trattati con IACh (IC 95% 10-18) si avrà un nuovo paziente con effetti avversi. Per quanto concerne la sicurezza degli IACh considerati globalmente, la proporzione dei pazienti trattati che interrompe la terapia è maggiore che nel gruppo placebo (ARI = 8%), particolarmente a causa di effetti avversi (ARI = 7%). L' apparente "pareggio" tra benefici e rischi, in termini di NNT e NNH, va interpretato considerando l' importanza di un potenziale guadagno in termini di deterioramento clinico in un paziente affetto da DA a fronte della comparsa di effetti avversi che, pur potendo portare in molti casi a una sospensione del trattamento, sono reversibili e non gravi. L' entità del miglioramento clinico globale è tuttavia modesta, e la sua ricaduta su esiti assistenziali rilevanti, quali il carico assistenziale per i caregiver o un ritardo nella istituzionalizzazione del paziente, resta ancora da chiarire. La revisione di Kaduszkiewicz et al. include una valutazione accurata della qualità metodologica dei singoli RCT dalla quale emergono problemi sostanziali riguardanti il disegno degli studi e l' analisi dei dati. Scelte metodologiche inappropriate potrebbero aver introdotto dei bias che hanno particolarmente enfatizzato i benefici associati all&rsquo;uso degli IACh. La presenza di carenze metodologiche e di modesti vantaggi clinici fa concludere gli autori che &ldquo;le basi scientifiche per raccomandare gli IACh nel trattamento della DA sono discutibili&rdquo;.

Implicazioni cliniche dei recenti risultati
Tra i pazienti affetti da DA la percentuale attesa di responder alla terapia con IACh, intesi come individui che mostrano un qualsiasi miglioramento accertabile mediante una scala clinica globale, è circa del 10%. Poiché non vi è modo di individuare in anticipo i pazienti che risponderanno alla terapia, una possibile strategia prescrittiva - adottata dall' Agenzia Italiana del Farmaco e da altre istituzioni estere, come il britannico National Institute for Clinical Excellence (NICE) - consiste nel decidere la prosecuzione del trattamento sulla base della risposta clinica a 3 mesi: solo i pazienti che dopo 3 mesi di trattamento non peggiorano o mostrano un miglioramento del punteggio MMSE rispetto alla baseline saranno candidabili a continuare la terapia con IACh. I risultati dello studio osservazionale CRONOS mostrano, infatti, che la presenza di una risposta al trattamento dopo 3 mesi aumenta significativamente la probabilità di mantenere un miglioramento cognitivo anche 9 mesi dopo l' inizio della terapia (OR = 20,6; IC 95% 17,2-24,6). Poiché tuttavia si è visto che i miglioramenti cognitivi associati al trattamento con IACh sono di modesta entità, dovendosi basare sulla risposta individuale di singoli pazienti è opportuno chiedersi se il MMSE, unitamente a una valutazione clinica informale e soggettiva, sia un criterio appropriato per decidere la prosecuzione del trattamento con IACh, considerando che:
nessuno dei trial sugli IACh nella DA ha utilizzato il punteggio MMSE come outcome cognitivo primario, che nella maggioranza degli studi è rappresentato dalla scala ADASCog; il MMSE infatti non è ritenuto, dalla maggior parte degli autori, uno strumento adeguato a misurare l' efficacia degli IACh;
analizzando gli studi in cui il MMSE è stato utilizzato come test cognitivo nella DA risulta che il deterioramento atteso annualmente in pazienti non trattati è di circa 3,3 punti (IC 95% 2,9-3,7), e che le differenze osservate tra effetto dei farmaci e placebo (0,68-1,36 punti) sono minori dell' errore medio di stima del MMSE (2,8 punti);
i risultati di recenti RCT mostrano, confermando precedenti osservazioni, che il miglioramento osservato al MMSE durante i primi 3-6 mesi di terapia con donepezil non è predittivo della risposta a lungo termine. Pur senza togliere importanza alla scelta di strumenti idonei a monitorare lo stato cognitivo e funzionale, l' aspetto sostanziale da considerare quando si interpretano i risultati degli studi sugli IACh nella DA è tuttavia un altro, e riguarda la rilevanza clinica delle differenze osservate. Tutti gli RCT pubblicati, eccetto pochi tra cui lo studio AD 2000, hanno considerato come outcome primario una variazione del punteggio di scale cliniche che consentono quantificazioni formali di deterioramento cognitivo, globale o funzionale. Questa scelta nasce dal fatto che, per ottenere l' approvazione di un farmaco come agente antidemenza, la Food and Drug Administration americana richiede la dimostrazione di una differenza significativa rispetto al placebo, utilizzando una delle suddette scale. Come già accennato in precedenza, non è tuttavia chiaro se ai miglioramenti rilevati mediante questi outcome surrogati corrisponda un beneficio anche su misure di esito più rilevanti per i pazienti con DA. La valutazione critica delle prove di efficacia che hanno promosso gli IACh all' attuale ruolo nella terapia della DA insieme con le più recenti revisioni sistematiche e studi clinici portano a dover tenere conto che:
rispetto al placebo, nei pazienti affetti da DA, la terapia con IACh produce benefici cognitivi e funzionali di modesta entità;
questi benefici non hanno ricadute su esiti clinicamente e socialmente più rilevanti, come il rischio di istituzionalizzazione, la progressione della disabilità e il carico assistenziale per i caregiver;
la percezione di efficacia che ha portato alla registrazione e alla rimborsabilità di queste molecole è nata dalle conclusioni positive di singoli RCT i cui risultati potrebbero essere stati distorti a favore degli IACh in conseguenza di discutibili scelte metodologiche riguardanti il disegno dello studio e l' analisi dei dati.

Particolari avvertenze
La risposta clinica dovrà essere monitorata ad intervalli regolari :

• a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l' aggiustamento del piano terapeutico;
• a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità; la decisione sulla eventuale prosecuzione del trattamento oltre i tre mesi dovrà essere basata sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato mediante MMSE e l' esame clinico; l' andamento clinico nei primi mesi di terapia è fortemente indicativo dell' andamento a più lungo termine; nell' ambito del progetto Cronos il 55% dei pazienti rispondenti a 3 mesi (intesi come coloro che hanno avuto una variazione del MMSE di almeno 2 punti) mantengono poi la risposta a 9 mesi, mentre solo il 6% dei pazienti non rispondenti a 3 mesi presenta successivamente una risposta a 9 mesi;
• ripetuta ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.

• la capacità di valutare il paziente con disturbi cognitivo-comportamentali seguendo un percorso diagnostico strutturato;
• la capacità di mantenere un contatto ed una interazione costante con il medico di Medicina Generale in modo da assicurare la continuità dell' assistenza sanitaria al paziente.

Criteri NINCDS-ADRDA per la diagnosi di probabile demenza di Alzheimer
a)Criteri che devono essere presenti contemporaneamente:

• demenza stabilita dall' esame clinico e documentata da test oggettivi (ad es. MMSE) e confermata dalla somministrazione di test neuropsicologici;
• deficit in due o più funzioni cognitive;
• progressivo deterioramento della memoria e di almeno un' altra funzione cognitiva;
• nessun disturbo della coscienza;
• comparsa tra i 40 e i 90 anni;
• assenza di altre patologie del SNC o malattie sistemiche che possano causare demenza.

• progressivo deterioramento di specifiche funzioni cognitive quali linguaggio (afasia), capacità motoria (aprassia) e percezione (agnosia);
• riduzione della indipendenza nello svolgimento delle attività quotidiane;
• storia familiare di disturbi simili;
• eventuale quadro di neuroimaging (ad es. atrofia cerebrale).

Nota 87 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alla seguente condizione:
-pazienti affetti da incontinenza urinaria, nei casi in cui il disturbo minzionale sia correlato a patologie del sistema nervoso centrale (es. ictus, morbo di Parkinson, traumi, tumori, spina bifida, sclerosi multipla).

Antispastici urinari:
-ossibutinina 

Background
In condizioni normali, la minzione ha inizio per contrazione del muscolo detrusore della vescica, mediatadall'innervazione colinergica, cui segue un rilasciamento dello sfintere urinario. In caso di instabilità del detrusore,contrazioni involontarie della vescica causano pollachiuria, bisogno impellente di urinare e incontinenza.L' ossibutinina è un farmaco anticolinergico utilizzato nel trattamento della vescica iperattiva. L' ossibutinina determina unrilasciamento della muscolatura liscia vescicale, sia per la sua attività antimuscarinica sia per un effetto diretto sullamuscolatura liscia.

Evidenze disponibili
Molti studi clinici hanno dimostrato la reale efficacia dell' ossibutinina nel controllo della iperattività detrusoriale, inclusa l' iperreflessia. Il farmaco, riducendo efficacemente la frequenza della minzione, diminuisce il numero degli episodi di incontinenza e incrementa la capacità della vescica. Thuroff et al. hanno raccolto 15 studi clinici controllati e randomizzati su un totale di 476 pazienti trattati con ossibutinina. La riduzione media dell' incontinenza urinaria osservata in tali soggetti è stata circa il 52% e la riduzione media relativa alla frequenza della minzione nelle 24 ore è stata circa il 33%. In tale studio la compliance dei pazienti è stata del 97% e la comparsa di effetti collaterali (prevalentemente secchezza delle fauci) è stata osservata solo dell' 8%. L' efficacia dell' ossibutinina è stata dimostrata anche per somministrazione intravescicale.

Nota 88 

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi di specialisti, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
-pazienti affetti da patologie cutanee gravi e croniche (ad es. psoriasi, dermatite atopica).

Cortisonici per uso topico 

Background
Alcune malattie infiammatorie croniche che colpiscono primariamente la cute, soprattutto quando le lesioni abbiano estensione limitata, possono essere efficacemente controllate, attraverso il ricorso a steroidi per applicazione topica. L' applicazione topica del farmaco offre il vantaggio di limitare, in buona parte, gli effetti al sito di applicazione. Le condizioni cliniche che possono trarre beneficio da un trattamento con steroidi topici comprendono: gli eczemi da contatto, la dermatite atopica, la psoriasi (per lesioni di estensione limitata, in genere inferiore al 10% della superficie corporea), il pemfigoide bolloso, il lichen planus, il lupus eritematoso discoide cronico ed in misura più limitata la vitiligine. In base alla loro potenza, valutata in genere attraverso test di vasocostrizione, gli steroidi topici possono essere classificati come deboli o di classe I (es. idrocortisone, prednisone, clobetasone butirrato), moderatamente potenti o di classe II (es. triamcinolone acetonide, betametasone benzoato e valerato), potenti o di classe III (es. dilfucortolone valerato, betametasone dipropionato, fluocinamide) e molto potenti o di classe IV (es. clobetasolo propionato). Un differente modo di classificare gli steroidi topici prevede classi da 1 a 7 ove la classe 1 comprende steroidi molto potenti e la classe 7 steroidi deboli. L' efficacia degli steroidi topici si può potenziare aumentandone l' assorbimento attraverso medicazioni occlusive. Fondamentale è poi considerare la diversa capacità di assorbimento delle varie zone corporee: se si assume pari a 1 l' assorbimento sull' avambraccio, sullo scroto questo è 40 volte maggiore, 6 volte maggiore sulla fronte e 4 volte maggiore nella regione delle ascelle.

Evidenze disponibili
Gli steroidi per uso topico sono efficaci nel controllo dei sintomi associati alla dermatite allergica da contatto. Bisogna, tuttavia, notare come gli steroidi topici possano essere, a loro volta, responsabili di sensibilizzazione da contatto. Sebbene largamente impiegati, gli steroidi topici non sembrano efficaci nel trattamento della dermatite irritativa da contatto. Nella dermatite cronica delle mani, condizione in genere multifattoriale, gli steroidi topici hanno documentata efficacia ma non vi sono prove che indichino i vantaggi di brevi cicli con steroidi potenti rispetto ad applicazione prolungata di steroidi di bassa potenza. In uno studio randomizzato un trattamento intermittente (3 applicazioni settimanali) con uno steroide potente come il mometasone, dopo soppressione dei sintomi con trattamento continuativo per 9 settimane, offriva un controllo dei sintomi a 36 settimane nell' 83% dei pazienti rispetto al 26% dei pazienti non trattati. Una revisione sistematica conferma l' efficacia degli steroidi topici nel controllo dei sintomi della dermatite atopica. Gli oltre 40 studi analizzati avevano durata molto limitata (1-6 settimane) e valutavano differenti molecole con grande variabilità nella stima degli effetti (13-90% di risposta). Un solo studio controllato e randomizzato considera l' effetto degli steroidi topici nel prevenire le recidive della dermatite atopica una volta ottenuta la remissione clinica. Lo studio mostra come l' applicazione di fluticasone propionato per due giorni consecutivi della settimana per 16 settimane dopo un trattamento continuativo per 4 settimane, permetta un miglior controllo dei sintomi rispetto al placebo. Come indicato da una revisione sistematica, solo dati a breve termine (periodi di trattamento non superiori in genere alle 6-8 settimane) sono disponibili circa gli effetti degli steroidi topici di media e alta potenza nella psoriasi. Le medicazioni occlusive accrescono l' attività clinica in questa condizione. Uno studio controllato e randomizzato indica come il clobetasolo propionato topico sia più efficace degli steroidi sistemici nel controllo del pemfigoide bolloso con lesioni estese e si associ a minore mortalità ed eventi avversi. Come indicato da una metanalisi, la fotoprotezione e l' impiego di steroidi topici risultano misure efficaci nel ridurre l' entità delle manifestazioni cliniche del lupus eritematoso discoide cronico. Gli steroidi topici sono frequentemente impiegati nel controllo dei sintomi del lichen planus sia cutaneo sia mucoso. Le prove disponibili, raccolte in due revisioni sistematiche, sono tuttavia limitate per quanto riguarda le localizzazioni cutanee, mentre sono più convincenti per quanto riguarda gli effetti sulle lesioni mucose. Una revisione sistematica indica come gli steroidi topici potenti per periodi prolungati (4-6 mesi) possano indurre un variabile grado di ripigmentazione nella vitiligine di recente insorgenza e di estensione limitata. Tali trattamenti protratti si associano a frequenti effetti avversi locali. Per ridurre gli effetti avversi sono state proposte modalità di trattamento che prevedono una settimana di sospensione ogni tre settimane di trattamento.

Particolari avvertenze
Gli steroidi potenti non dovrebbero essere applicati in zone cutanee ad elevato assorbimento (es. aree di piega e scroto).Tali steroidi potenti non sono inoltre consigliabili in età infantile.Gli steroidi non vanno applicati su cute ove siano in atto processi infettivi né su lesioni ulcerative.Per applicazioni protratte si possono osservare effetti collaterali locali come teleangectasie, porpora, ipertricosi, atrofia,strie distense. Per applicazioni protratte su aree estese e in zone ad elevato assorbimento si possono osservare gli effettiavversi sistemici degli steroidi.

Nota 89 

La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
-pazienti affetti da patologie su base allergica di grado medio e grave (rinocongiuntivite allergica stagionale, orticaria persistente non vasculitica) per trattamenti prolungati (superiori ai 60 giorni).

Antistaminici 

Background
Le malattie allergiche costituiscono un serio problema sanitario sia per il costante e continuo incremento epidemiologico in Italia (i dati ISTAT si attestano attualmente sul 20% dell' intera popolazione), sia per i risvolti farmaco-economici: i costi per il trattamento e le assenze lavorative e scolastiche. Le forme perenni alterano significativamente la qualità di vita, addirittura tanto quanto l' asma lieve o moderata. La rinite e la rinocongiuntivite allergica rappresentano il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di asma bronchiale e spesso le due patologie sono associate. Un non adeguato trattamento delle vie aeree superiori comporta un insuccesso terapeutico nel paziente asmatico. Per questi motivi la rinite allergica deve essere considerata una patologia importante sia per le sue caratteristiche di cronicità sia per il fatto di essere un fattore aggravante l' asma. A tale proposito deve essere sottolineato lo stretto legame esistente tra la rinite allergica e la patologia asmatica: questo nesso è talmente cruciale che l' OMS ha stilato un documento che valuta appunto l' impatto della rinite allergica sull' asma (ARIA Document "Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma"). Da tale documento emerge il concetto che la rinite allergica è caratterizzata da un processo infiammatorio strettamente dipendente dall' esposizione all' allergene causale, anche in assenza di sintomi. Si evince inoltre che un trattamento ottimale della rinite allergica può prevenire l' insorgenza di asma o migliorare l' asma coesistente. Il documento ARIA ha anche rivisitato la classificazione e i protocolli terapeutici della rinite allergica. La nuova classificazione è basata sulla durata dei sintomi e prevede due forme: intermittente e persistente. La seconda è caratterizzata dalla presenza di sintomi rinitici per più di quattro giorni alla settimana e per più di quattro settimane consecutive. A seconda dell' impatto sulle attività del soggetto, del senso di fastidio e delle ripercussioni sul sonno, la rinocongiuntivite allergica è riclassificata in base all' intensità dei sintomi. Il trattamento pertanto deve essere differenziato a seconda della forma e della gravità. Tale trattamento deve essere indirizzato verso obiettivi prioritari: l' antagonismo degli effetti indotti dai mediatori sugli organi bersaglio e la riduzione dell' accumulo delle cellule infiammatorie attivate. In questa ottica, l' istamina costituisce il più importante mediatore patogenetico.

Evidenze disponibili
Gli antistaminici sono farmaci che esplicano il loro ruolo con differenti meccanismi tra i quali il principale è il blocco del recettore H1 per l' istamina. I farmaci di seconda generazione possiedono proprietà farmacologiche aggiunte che differiscono tra le diverse molecole. Gli antistaminici sono in grado di bloccare il rilascio di mediatori da basofili e mastociti. Possono avere anche un effetto antinfiammatorio. Gli antistaminici di seconda generazione si sono dimostrati più efficaci e accompagnati da minori effetti collaterali di sedazione rispetto a quelli di prima generazione, nonché da migliore compliance (monosomministrazione). Nell' orticaria acuta e cronica sono efficaci sintomatici. Sono in grado di ridurre il numero, la dimensione e la durata delle lesioni cutanee negli episodi di orticaria. Nell' orticaria cronica si ottengono risultati migliori nella somministrazione continua rispetto a quella intermittente al bisogno (36). Nei casi di orticaria vasculitica la risposta agli antistaminici non è ottimale. Nella dermatite atopica gli antistaminici non hanno effetto sul decorso della malattia.

Particolari avvertenze
Le attuali evidenze non supportano l' uso di antistaminici nella terapia dell' asma (Gina 2001). Gli antistaminici non sono indicati nel raffreddore comune sia in monoterapia sia associati a decongestionanti.

farfog